邊堯鑫 張春燕 趙飛 侯靜茹 劉蘇翠

非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(VCIND)主要表現(xiàn)為腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降，記憶力保留而注意力和執(zhí)行功能障礙，可有行動(dòng)和信息處理遲緩，也可出現(xiàn)精神癥狀如抑郁、情緒不穩(wěn)、意志喪失、情感淡漠等，影響生活質(zhì)量，但并沒有達(dá)到癡呆的程度。研究證實(shí)癡呆與VitB12和葉酸缺乏有關(guān)。血管性癡呆患者血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平顯著高于正常同齡對(duì)照組和非癡呆腦梗死組，而葉酸及VitB12水平明顯低于后者［1］。血管性癡呆(VD)發(fā)生之前，被認(rèn)為有 VCIND［2，3］。本研究證實(shí)VCIND患者也存在高同型半胱氨酸血癥，并觀察甲鈷胺和葉酸治療高同型半胱氨酸血癥效果，為臨床預(yù)防血管性認(rèn)知障礙提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年11至2011年3月我院老年科診治VCIND患者63例，其中男37例，女24例;年齡60～77歲，平均年齡(65±8)歲;平均受教育年限(7.9±5.1)年。VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)會(huì)分會(huì)《血管性認(rèn)知障礙診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分為25～27分，臨床醫(yī)師評(píng)價(jià)量表(CDR)0.5分;(3)經(jīng)頭顱 CT或 MRI檢查證實(shí)腦內(nèi)多發(fā)性皮質(zhì)或皮質(zhì)下缺血性病變，Hachinski缺血指數(shù)評(píng)分≥7分;(4)有血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病和高脂血癥等)或腦血管事件(腦梗死、腦出血和慢性腦缺血等)。數(shù)字廣度順背測(cè)驗(yàn)、韋氏成人智力量表(Wechsler adult intelligencescale，WAIS)詞語(yǔ)流暢性試驗(yàn)檢測(cè)被試者注意力、邏輯能力、執(zhí)行功能等。對(duì)照組為健康老年人60例，男30例，女30例;年齡60～75歲，平均年齡(64±6)歲;平均受教育年限(8.3±6.3)年。對(duì)照組進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分以除外認(rèn)知障礙。頭顱CT或MRI顯示無(wú)腦血管性病變。所有研究對(duì)象均進(jìn)行常規(guī)體格檢查，測(cè)定血常規(guī)、血脂、空腹血糖、肝腎功能及甲狀腺功能。排除:(1)其他腦部疾病史(如腫瘤、外傷、手術(shù)、智力發(fā)育障礙);(2)嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重心腦疾病和糖尿病導(dǎo)致昏迷、重度癡呆、老年性癡呆;(3)精神病或嚴(yán)重精神癥狀患者。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集:所有納入研究對(duì)象均在清晨采集空腹外周靜脈血5m l，混勻后于30 min內(nèi)離心，分離出血漿后分置于2個(gè)Ep管內(nèi)，于－70℃冷凍。待所有樣本采集完后統(tǒng)一測(cè)定Hcy、血清葉酸和維生素B12。

1.2.2 血漿Hcy水平測(cè)定:采用高效液相色譜熒光檢測(cè)法(HPLC-FD)，美國(guó)安捷倫公司1100型液相色譜儀，配熒光檢測(cè)器。熒光激發(fā)波長(zhǎng)為365 nm，檢測(cè)波長(zhǎng)為475 nm。

1.2.3 血清葉酸和維生素B12水平測(cè)定:測(cè)定所用的葉酸/VitB12放免試劑盒由美國(guó)MPbio生物公司生產(chǎn)，采用放射免疫分析方法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 VCIND患者血清Hcy與健康老年人相比明顯升高(P＜0.01)，血清葉酸與健康老年人相比明顯降低(P＜0.05)，維生素B12與健康老年人相比明顯降低(P ＜0.05)。見表1。

2.2 治療組MMSE評(píng)分、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較給予甲鈷胺、葉酸治療后Hcy、葉酸、維生素B12變化 給予41例 VCIND患者同時(shí)口服甲鈷胺 0.5mg，3次/d，葉酸 5mg，1次/d。治療8周后，復(fù)查建議神經(jīng)狀態(tài)量表(MMSE)及血漿中Hcy、葉酸和維生素B12。結(jié)果顯示患者M(jìn)MSE評(píng)分無(wú)明顯差異，血漿中Hcy明顯下降(P ＜0.05)，維生素B12和葉酸則顯著升高(P ＜0.01)。見表2。

表1 2組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較±s

表1 2組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較±s

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

組別 Hcy(μmol/L) Folate(nmol/L) VitB12(pmol/L)VCIND 組(n=63) 16.4 ±2.2# 10.1 ±2.9* 221 ±99*對(duì)照組(n=60)10.6 ±2.1 13.1 ±3.4 291 ±108

表2 治療組MMSE評(píng)分、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較n=41，±s

表2 治療組MMSE評(píng)分、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較n=41，±s

注:與治療后比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

時(shí)間 MMSE Hcy(μmol/L) Folate(nmol/L) VitB12(pmol/L)治療前 25.3 ±1.9 16.4 ±2.2* 10.1 ±2.9 221 ±99#治療后25.7 ±1.5 13.3 ±2.8 19.0 ±5.3 315 ±129

3 討論

VCI由Bowler［5］最早提出，但目前最廣為接受的 VCI概念是指由腦血管病危險(xiǎn)因素、明顯或不明顯的腦血管病(包括遺傳性腦血管病)所引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合癥，在程度上包括了從單項(xiàng)認(rèn)知障礙到癡呆的各種認(rèn)知障礙組合。加拿大健康和老齡化研究及加拿大VCI研究聯(lián)盟在人群調(diào)查基礎(chǔ)上提出VCI分為3期:VCIND、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆(mixed dementia，MD)［6］。加拿大健康與衰老研究顯示65歲或以上老年人VCI的患病率約為5%，其中VCIND患病率為2.6%，VD為1.5%;5年后，這些VCIND患者有46%進(jìn)展為癡呆［3］。所以，在血管性癡呆發(fā)生之前進(jìn)行有效的預(yù)防顯得尤為重要。若發(fā)生癡呆后再行干預(yù)，效果往往不理想。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸Hcy與缺血性白質(zhì)病變的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是缺血性白質(zhì)病變的一個(gè)新的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［7，8］，有研究表明［1］，VD患者血漿總同型半胱氨酸水平顯著高于正常同齡對(duì)照組和非癡呆腦梗死組，而葉酸及VitB12水平明顯低于后者。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸分解過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物。在體內(nèi)，蛋氨酸首先在蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的催化下與ATP作用生成S-腺苷蛋氨酸(SAM)。后者是人體內(nèi)幾個(gè)重要的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)(包括DNA、RNA磷脂和肌苷的合成反應(yīng))中甲基的主要供體。SAM在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，把甲基轉(zhuǎn)移給其它物質(zhì)使之甲基化，而自身轉(zhuǎn)變成S-腺苷同型半胱氨酸，后者進(jìn)一步脫去腺苷生成Hcy［9］。與Hcy合成和代謝相關(guān)的酶系統(tǒng)發(fā)生異常的缺陷以及營(yíng)養(yǎng)因素如葉酸、維生素B12和維生素B6的缺乏等，都可引起血漿Hcy水平升高而形成高同型半胱氨酸血癥。甲鈷胺為活性維生素B12，與普通維生素B12相比，其在體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)，為維生素B12的第4代產(chǎn)品。因其在中央鈷分子上結(jié)合了一個(gè)甲基基團(tuán)，可參與物質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)換及核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝。甲鈷胺為蛋氨酸合成酶的輔酶，可以將Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，故與其他非活性維生素B12相比，甲鈷胺可以顯著降低血漿Hcy。

本研究顯示，VCIND患者血漿中葉酸及維生素B12水平顯著低于對(duì)照組，給予 VCIND患者葉酸5 mg，1次/d，甲鈷胺0.5 mg，3次/d，8周后，患者血漿中 Hcy水平顯著下降，葉酸和維生素B12水平升高，提示VCIND患者存在B族維生素?cái)z入不足，考慮與患者飲食習(xí)慣及年齡相關(guān)，通過補(bǔ)充甲鈷胺及葉酸可以糾正患者高同型半胱氨酸及低葉酸和維生素B12的狀態(tài)，而治療組治療前后MMSE評(píng)分并無(wú)明顯差異，考慮與給藥時(shí)間較短有關(guān)，如能進(jìn)一步給藥并觀察患者M(jìn)MSE評(píng)分，患者癥狀及MMSE評(píng)分可能會(huì)有改善。

1 Kseoglu E，Karaman Y.Relations between homocysteine，folate and vitamin B12 in vascular dementia and in Alzheimer disease.Clinical Biochemistry，2007，40:859-863.

2 rockwood K，wentzel C，hachinski V.Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment.Vascular Cognitive Impairment investigators of the Canadian study of health and aging.Neurology，2000，54:447-451.

3 tuokko H，frerichs R，graham J.Five-year follow-up of cognitive impairmentwith no dementia.arch neuro1，2003，60:577-582.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南.中華神經(jīng)科雜志，2011，44:142-147.

5 Bowler JV.The concept of vascular cognitive impairment.Neurol Sci，2002，203-204:11-15.

6 Rockwood K，Ebly E.Hachinski V，et al.Presence treatment of vascular risk factors in patients with vascular cognitive impairment.Arch Neurol，1997，54:33-39.

7 Rost NS，Rahman R，Sonni S，etal.Determinantsofwhitematter hyperintensity volume in patientswith acute ischemic stroke.Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19:230-235.

8 孫偉平，賈志榮，王朝霞.同型半胱氨酸與腦卒中患者腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究.中華老年心腦血管病雜志，2011，13:53-55.

9 顧炳權(quán)，王多寧.血漿同型半胱氨酸水平及臨床診斷意義.中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2004，14:630-634，638.