馮高科，任 珊，鄭曉新，易 欣(綜述)，蔣學(xué)俊(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430060)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)逐漸成為影響人們生活質(zhì)量的一大威脅，是引起死亡的重要原因之一。冠心病的支架置入治療以其微創(chuàng)化特點(diǎn)成為近年來冠心病治療發(fā)展的重點(diǎn)。但是，當(dāng)前使用的支架結(jié)構(gòu)均為金屬支架，不能完全降解，存在著諸多弊端，如持續(xù)性機(jī)械牽拉、異物炎性反應(yīng)等，從而導(dǎo)致置入部位血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜平滑肌增生、血管內(nèi)再狹窄、晚期血栓形成等一系列問題。而生物全降解支架可以作為一種“臨時性支架”，在置入后的早期維持有效的血管支撐，達(dá)到一定作用時間后完全降解，并且具有良好的生物相容性，因而從根本上克服了永久性金屬支架的諸多缺點(diǎn)與并發(fā)癥，并且能夠更好地負(fù)載藥物、細(xì)胞，通過生物材料的逐步降解而實(shí)現(xiàn)攜帶物質(zhì)控釋及緩釋發(fā)揮其功效，成為近期國內(nèi)外冠心病介入治療研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。

1 生物全降解冠狀動脈支架的臨床研究進(jìn)展

目前，已經(jīng)投入臨床研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的生物全降解支架主要有德國Biotronic公司的可降解鎂合金支架(absorbable metallic stent，AMS)、日本 Igaki公司的Igaki-Tamai支架、美國雅培公司的生物可降解依維莫司洗脫支架(bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system，BVS)、美國 Reva醫(yī)療科技公司的REVA支架以及美國生物吸收公司的Ideal支架(表1)。

表1 完全可降解冠狀動脈支架分類

1.1 Biotronik的AMS 生物全降解鎂合金支架的研究代表是 Biotronik公司的 AMS。2007年 Erbel等［1］報(bào)道了世界首個前瞻性、非隨機(jī)、多中心關(guān)于生物可降解鎂合金支架的臨床試驗(yàn)即PROGRESSAMS。研究中，71枚AMS成功植入63例原發(fā)單支病變的患者并進(jìn)行了為期12個月的隨訪觀察。結(jié)果顯示，支架降解早期未見血清肌酸激酶升高，且無缺血事件發(fā)生，2個月內(nèi)支架機(jī)械支撐性能良好，隨訪期內(nèi)無主要不良心血管事件發(fā)生。該結(jié)果證實(shí)了其在人體內(nèi)應(yīng)用是安全可行的。血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)及定量冠狀動脈造影(quantitative coronary angiography，QCA)的結(jié)果顯示4個月左右鎂合金支架完全降解，管腔內(nèi)無支架材料殘留，提示晚期支架內(nèi)血栓形成的可能性極低。該支架在最初4個月緩慢的降解是為了能夠提供更好的徑向支撐力［2］。一年期隨訪數(shù)據(jù)同樣顯示無支架內(nèi)血栓形成，這一結(jié)果表明了新一代完全生物降解支架相對于傳統(tǒng)永久性金屬支架具有巨大的優(yōu)勢，但支架早期的管腔丟失、過早降解，從而導(dǎo)致早期對血管的支撐效果弱于傳統(tǒng)金屬支架這一點(diǎn)卻不容忽視。

為了改進(jìn)上述AMS-1中存在的不足，新一代鎂合金支架 AMS-2和 AMS-3應(yīng)運(yùn)而生［3］。AMS-2是針對AMS-1過多的管腔回縮而設(shè)計(jì)的，支架表面進(jìn)行了改進(jìn)，并且通過改進(jìn)鎂金屬合金的材料配比以維持更長久的機(jī)械穩(wěn)定性，延緩鎂合金降解的時間。此外，設(shè)計(jì)改良也增加了X線下的顯影程度。AMS-3通過負(fù)載可降解聚合物及藥物進(jìn)行緩釋來達(dá)到減少AMS-2中新生內(nèi)膜的過度增生的目的。目前研究集中在藥物緩釋的最佳劑量和時間的改進(jìn)，令人欣慰的是動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)初步證實(shí)了該支架在1個月內(nèi)具有持續(xù)的抗增生效應(yīng)。

完全可降解鎂合金支架具有諸多優(yōu)點(diǎn)［4］:①機(jī)械力學(xué)性能良好，置入后早期支架回縮率低;②組織相容性良好，引起的炎性反應(yīng)較輕微;③支架可完全降解，逐步恢復(fù)血管舒縮性;④同一病變處可以進(jìn)行多次介入干預(yù);⑤降解產(chǎn)生的鎂離子具有抗心律失常作用。

與目前普通的金屬支架和藥物洗脫支架相比，可降解鎂支架有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但也存在著許多問題:①在X線下顯影不佳;②置入時需要配合IVUS引導(dǎo)［5］;③降解速率過快，置入人體3個月內(nèi)基本降解完畢，過早地失去支撐作用，容易因血管負(fù)性重構(gòu)導(dǎo)致再狹窄等;④支架表面未負(fù)載任何藥物，導(dǎo)致新生內(nèi)膜過度增生。這些缺點(diǎn)有待進(jìn)一步改進(jìn)支架材料及設(shè)計(jì)以便更好地應(yīng)用于臨床。

1.2 PRESTO Igaki-Tamai 日本 Igaki醫(yī)療科技公司開發(fā)的Igaki-Tamai支架是以聚乳酸PLLA材料制成的形如“之”字螺旋形支架。在1999年，Tamai等［6］公布了以PLLA為材料的Igaki-Tamai支架的動物實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)以Palmaz-Schatz支架為對照，在6個月時Igaki-Tamai支架結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，機(jī)械支撐力良好。隨訪中實(shí)驗(yàn)組和對照組沒有觀察到任何支架內(nèi)血栓，并且在最小管腔直徑和支架內(nèi)狹窄率上沒有顯著差別;支架植入部位組織切片染色也提示內(nèi)皮異常增生和炎性反應(yīng)在可接受范圍。

為了進(jìn)一步評估Igaki-Tamai支架人體應(yīng)用的安全性、可行性和有效性。2000年Tamai等［7］首次將生物全降解支架應(yīng)用于患者并報(bào)道了該支架置入人類冠狀動脈內(nèi)近期及6個月的結(jié)果。15例患者共19處靶血管中選擇性置入25枚支架，支架置入后30 d內(nèi)支架內(nèi)無血栓形成和主要心臟事件的發(fā)生，置入后1 d、3個月和6個月連續(xù)行QCA和IVUS檢查沒有發(fā)現(xiàn)早期支架回縮、血栓等現(xiàn)象，且再狹窄、病變血管再狹窄的發(fā)生率都較低。該實(shí)驗(yàn)第一次證實(shí)生物可降解支架與裸金屬支架相比并沒有導(dǎo)致內(nèi)膜過度增生，并且沒有明顯的支架回縮現(xiàn)象。這些初步的結(jié)果表明，冠狀動脈內(nèi)PLLA支架置入應(yīng)用于人類是可行、安全和有效的。

隨后Tsuji等［8］報(bào)道了該支架另一項(xiàng)1年隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，支架成功置入50例患者。隨訪期間同樣沒有出現(xiàn)與支架置入相關(guān)的并發(fā)癥，僅出現(xiàn)1例由于手術(shù)抗凝藥物用量不足導(dǎo)致的亞急性血栓形成，但無其他負(fù)性心臟事件，6個月時靶病變血運(yùn)重建率為12%，12個月后為17%。上述試驗(yàn)進(jìn)一步肯定了該支架在人體內(nèi)應(yīng)用的可行性、安全性和有效性。另外，關(guān)于該支架的一份4年(1998年9月至2000年4月，平均臨床隨訪時間51個月)臨床隨訪報(bào)道［9］中對26例患者6個月血管造影和IVUS檢查隨訪，結(jié)果顯示36個月時支架消失無顯影，且4年納入研究的患者總體存活率及免于主要不良心臟事件生存率分別為97.7%和82.0%。該4年臨床隨訪初步表明了Igaki-Tamai支架置入人體后早期提供足夠的支撐力，一定時間后逐步降解且無主要嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)其在人體內(nèi)長期應(yīng)用的安全性及可行性。

一項(xiàng)長達(dá)10年臨床隨訪的報(bào)道［10］顯示，98%的患者免于心源性死亡，87%的患者免于非心源性死亡，48%的患者免于罹患主要心臟不良事件。連續(xù)的血管造影隨訪顯示，Igaki-Tamai支架最小管腔直徑比較穩(wěn)定(1年時平均是2.01 mm，10年時平均為2.06 mm)。這一結(jié)果再次表明了 Igaki-Tamai支架長期的可行性和安全性，然而置入Igaki-Tamai支架的樣本量有限，仍需要多中心、大型非隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步評估支架進(jìn)行遠(yuǎn)期效果及風(fēng)險(xiǎn)。

Igaki-Tamai支架的致命缺點(diǎn)是支架自我膨脹需要使用相關(guān)熱源誘導(dǎo)［8］，即支架需由70℃熱水輸送并撐開，因而大大降低了其臨床操作的安全性。此外，局部加熱可能造成動脈壁壞死，導(dǎo)致過多內(nèi)膜增生、血小板黏附，最終導(dǎo)致支架植入術(shù)后血栓形成。在完成的周圍血管生物降解支架Igaki-Tamai PERSEUS研究［11］后，該支架在歐洲獲批可用于外周血管。但是，基于以上原因并沒有將其用于冠狀動脈。因此，對于該支架未來研發(fā)的重點(diǎn)在于改良并改進(jìn)支架輸送體系，以更安全地應(yīng)用于人體研究。同時，該支架并沒有負(fù)載洗脫藥物，在減輕炎性反應(yīng)、抗平滑肌增殖、預(yù)防再狹窄方面仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

1.3 雅培的BVS 雅培公司于2006年開發(fā)了BVS。該支架同時在歐洲和新西蘭的4個臨床中心開展了ABSORB臨床研究，通過對原發(fā)單支冠狀動脈病灶的支架置入治療，來評估BVS在人體內(nèi)的安全性和相關(guān)性能。BVS由兩部分組成:以PLLA材料為骨架以提供支架的支撐，以消旋聚乳酸為材料涂層作為抗增生藥物依維莫司的釋放載體。根據(jù)ABSORB Cohort A臨床試驗(yàn)的早期臨床結(jié)果［12］，30例接受支架置入的單一冠狀動脈血管病變患者中，無主要心臟不良事件發(fā)生。30 d內(nèi)無支架內(nèi)血栓形成，但其中1例患者在46 d時出現(xiàn)非Q波型心肌梗死，雖有少量內(nèi)膜過度增生，但無支架內(nèi)血栓形成，該研究初步表明BVS的置入人體的安全性和可行性。

2009年3月，Serruys等［13］發(fā)表了 ABSORB 為期2年的臨床及影像學(xué)檢查結(jié)果。造影證實(shí)了該支架在置入2年后確實(shí)被吸收，無再狹窄發(fā)生和晚期血栓形成，且血管舒縮運(yùn)動及內(nèi)皮功能恢復(fù)良好。IVUS及光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)顯示管腔面積較6個月時相比有所增加，這種無血管外膜擴(kuò)張的情況下晚期管腔擴(kuò)大可能是由斑塊縮小而不是血管重構(gòu)所致。各項(xiàng)結(jié)果表明2年期間BVS是安全的，僅發(fā)生1例心臟不良事件，至2年隨訪終點(diǎn)，BVS的臨床效果令人滿意，特別是支架對恢復(fù)血管的完整性起到了至關(guān)重要的作用。ABSORB Cohort A的3年臨床隨訪［14］顯示，30例置入BVS患者中除了1例患者為非Q波型心肌梗死外，僅有的29例患者無支架血栓事件。心血管不良事件發(fā)生率沒有改變(仍為3.4%)［15］。3年臨床隨訪表明了晚期BVS繼續(xù)保持著良好的療效。

由于第一代BVS出現(xiàn)的置入后6個月管腔回縮及管腔丟失［16］，雅培公司改進(jìn)了其支架的聚合物材料制作工藝以及支架的設(shè)計(jì)，并進(jìn)行了ABSORB Cohort B的臨床試驗(yàn)。Serruys等［17］于2010年報(bào)道了ABSORB Cohort B的臨床研究結(jié)果。45例患者冠狀動脈血管單一病變處置入BVS1.1，其中1例患者死于非Q波型心肌梗死。數(shù)據(jù)表明該支架置入后不良事件發(fā)生率處于低水平，無支架血栓事件發(fā)生。IVUS檢查顯示6個月時支架吸收率為2.0%，晚期管腔丟失率為5.4%，其結(jié)果與金屬藥物支架相似。針對管腔回縮的問題，Serruys等［18］于2011年報(bào)道了另一項(xiàng)BVS1.1的研究，數(shù)據(jù)表明BVS1.1并不是延遲了管腔回縮的發(fā)生時間，而是持續(xù)防止早期支架管腔回縮。同時 BVS1.0和 BVS1.1的對比研究［19］顯示，在6個月時無論是晚期管腔回縮、內(nèi)膜的增殖反應(yīng)，還是支架性能BVS1.1，都要優(yōu)于BVS1.0。

2011 年 Brugaletta 等［20］對比了 BVS 1.0、BVS 1.1、XIENCE V三種支架的幾何參數(shù)，BVS 1.0與BVS 1.1由相同的材料構(gòu)成，但設(shè)計(jì)不同;BVS 1.1與XIENCE V有相同的設(shè)計(jì)，但支架材料不同。結(jié)果顯示，在6個月時三種支架在主要不良心血管事件發(fā)生率方面無差別，但BVS較金屬支架置入后6個月的有較低的偏心率及更好的對稱性，其中BVS 1.1引入一種新型高分子材料，較BVS 1.0有更好的性能。此外，Brugaletta 等［21］研究表明，BVS1.1 較 BVS1.0 支架在置入后最初6個月內(nèi)降解相對緩慢，而支撐作用的時間相對延長，6個月后降解速度加快，在2年時基本實(shí)現(xiàn)完全降解。這一系列試驗(yàn)表明，改進(jìn)支架合物材料制作工藝以及支架形狀后的BVS1.1，更能促進(jìn)血管的完整性及功能得以恢復(fù)至自然狀態(tài)，比藥物洗脫金屬支架有更好的療效。

另據(jù)了解，為了積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，雅培公司已經(jīng)啟動ABSORB EXTEND研究，該研究將在歐洲、澳洲、拉美和亞洲(包括中國)納入1000例冠心病患者，其冠狀動脈病變情況也比ABSORB Cohort A和Cohort B更為復(fù)雜［22-23］。期待該研究結(jié)果能更好地促進(jìn)生物全降解支架臨床研究的進(jìn)展。

1.4 Ideal支架及REVA支架 其他的生物可降解支架，如美國生物吸收公司的Ideal支架及美國Reva醫(yī)療科技公司的REVA支架，并沒有過多地投入臨床研究。Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，REVA支架高于預(yù)期的血管內(nèi)再狹窄發(fā)生率，而Ideal支架則因Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想而放棄后續(xù)研發(fā)。

2 生物全降解支架目前存在的問題及解決方案

2.1 支架力學(xué)及載藥問題 支架的最佳持續(xù)支撐時間與藥物緩釋作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，以確保早期支架具有足夠的支撐力。無論是AMS-1鎂合金支架還是BVS 1.0支架，晚期支架內(nèi)彈性回縮是支架管腔丟失的主要因素。眾多研究表明，在支架置入6個月內(nèi)避免負(fù)性重構(gòu)是必要的，因此未來研發(fā)需要不斷改進(jìn)支架的材料以及設(shè)計(jì)工藝來確保支架有效支撐時間及支撐力。

2.2 支架支撐性能方面 現(xiàn)有研究表明，支架脆裂是聚合物支架置入后的潛在危險(xiǎn)。與金屬支架不同，這種聚合物支架存在著擴(kuò)張安置的固有限制，存在由于擴(kuò)張而破裂的危險(xiǎn)。在ABSORB cohort A的臨床試驗(yàn)中［14］，OCT結(jié)果證實(shí)1例用 3.5 mm 的球囊擴(kuò)張3.0 mm的支架從而導(dǎo)致支架破裂。這例患者由于局限性心絞痛癥狀的復(fù)發(fā)，盡管QCA證實(shí)該患者支架置入處血管無顯著狹窄，但還是接受了靶病變血運(yùn)重建治療。雖然該嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率極低，但由于其可能帶來的潛在致命性危險(xiǎn)，應(yīng)該得到足夠的重視。因此，生物全降解支架的改良設(shè)計(jì)及支架本體生物材料的選擇是未來研發(fā)的重中之重。

2.3 生物相容性問題 盡管不少研究都證實(shí)了生物可降解支架的材料本體具有一定的良好組織相容性，然而由于現(xiàn)有納入臨床試驗(yàn)的各類生物可降解支架的材料本體多為聚乳酸，其生物降解后釋放的酸性代謝產(chǎn)物對于置入部位血管的刺激，并因此而導(dǎo)致的局部炎性反應(yīng)甚至比金屬支架材料長期留存的影響更嚴(yán)重。因而，未來生物可降解支架的研發(fā)需要尋找或構(gòu)建一種真正能夠?qū)崿F(xiàn)完全無毒無害降解的可降解生物材料，以最大化減少材料本身降解釋放所帶來的潛在危害。

2.4 抗增殖藥物涂層或覆膜 現(xiàn)有研究表明，無藥物覆載的可降解鎂合金支架AMS-1、AMS-2具有較高的靶病變血運(yùn)重建率，如AMS-1［1］研究中45%的管腔回縮歸因于支架置入6個月時的血管內(nèi)膜過度增生。該數(shù)據(jù)表明，覆載增殖藥物隨支架降解而洗脫釋放是必不可少的，也更加符合生物可降解支架的臨床適用性及中期有效性。因此，支架本體可以作為覆載生物活性物質(zhì)，如藥物、細(xì)胞或生長因子的載體實(shí)現(xiàn)覆載物質(zhì)的釋放可控，從而實(shí)現(xiàn)更加廣泛的臨床效應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，藥物涂層可考慮抗凝藥物，如肝素、水蛭素等;抗炎藥物，如地塞米松、甲潑尼龍等;抗遷移及抗增生藥物，如雷帕霉素、紫杉醇、放線菌素D等。內(nèi)皮母細(xì)胞捕獲支架［24］的設(shè)計(jì)理念也可應(yīng)用到生物全降解支架的研發(fā)中，實(shí)現(xiàn)支架完全降解前的早期促內(nèi)皮修復(fù)及中晚期隨支架降解抗增殖藥物釋放以抑制平滑肌細(xì)胞增生的作用。另外肝素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽及生長因子等生物活性分子［25-27］也可引入支架材料表面以顯著提高生物材料的組織相容性，促進(jìn)置入部位細(xì)胞黏附及生長。

2.5 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 雖已有不少關(guān)于生物可降解支架的動物及臨床研究，目前仍缺乏更多樣本量及更復(fù)雜冠狀動脈病變的臨床試驗(yàn)，以證明生物全降解支架比藥物洗脫金屬支架具有更好的支架結(jié)構(gòu)及性能。此外，生物全降解支架置入后的遠(yuǎn)期療效及風(fēng)險(xiǎn)評估目前也缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 展望

最理想的新一代生物全降解冠狀動脈支架的設(shè)計(jì)理念:是在支架置入術(shù)后使病變血管早期具有足夠的機(jī)械支撐性能、良好的組織相容性及血栓源性，不引起炎性反應(yīng)應(yīng)答，無血管內(nèi)膜及平滑肌過度增生，相比金屬支架更易攜帶藥物，并能更好地促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)、抑制平滑肌過度增生及防治再狹窄。隨后支架緩慢降解，并且降解產(chǎn)物安全無害，支架的降解時間與置入部位血管自身修復(fù)及正性重構(gòu)所需的時間相匹配，促進(jìn)并維持血管正常結(jié)構(gòu)及功能的完全恢復(fù)，由此避免相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

雖然目前生物降解支架的研發(fā)仍處于起步階段，但是已初步表現(xiàn)出生物全降解支架極大的應(yīng)用前景?，F(xiàn)有研究表明生物支架的臨床應(yīng)用原則上是可行的，但現(xiàn)有的生物全降解支架還不夠完善，有待進(jìn)一步改進(jìn)。既往研究表明，如果不開發(fā)新的支架材料，不重新對現(xiàn)有生物材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及物理特性進(jìn)行改良加工及設(shè)計(jì)，針對支架負(fù)載藥物或細(xì)胞的相互作用及機(jī)制的研究，生物可降解支架的臨床應(yīng)用是具有極大困難的?？梢灶A(yù)見，在未來的研究中，隨著科技的發(fā)展、各專業(yè)協(xié)作的加強(qiáng)，目前所面臨的問題一定能夠得到有效的解決，生物全降解支架的研發(fā)定能取得突破性進(jìn)展并最終為人類健康造福。

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