王一丹(綜述)，韓 濤，何金榮(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學院中藥教研室，蘭州730000;2.河南省長垣縣人民醫(yī)院急診科，河南長垣453400)

肝纖維化是由于肝細胞損傷、壞死導致細胞外基質在肝內合成過多，而降解相對不足的病理過程，其形成不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝病的共同病理過程。肝纖維化是各種慢性肝病進展為肝硬化的必經階段，是一種動態(tài)過程，屬可逆性病變。據(jù)最近調查資料顯示，我國有肝病患者兩千多萬，給人類健康帶來極大的威脅。國內外學者致力于肝纖維化的研究，發(fā)現(xiàn)中藥提取物在抗肝纖維化治療中有顯著優(yōu)勢?，F(xiàn)將目前重點實驗研究以及臨床上效果明顯的中藥提取物在抗肝纖維化方面的研究情況和結論進行系統(tǒng)整理，以期為中藥提取物的實驗研究和臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 丹參提取物

丹參為唇形科植物丹參的根。中醫(yī)認為肝藏血，肝纖維化病機之一為氣虛血瘀導致的瘀血阻滯，著而不去，瘀血與痰濕蘊結，阻滯血絡。丹參具有清除氧自由基及抗氧化、促進肝細胞再生作用，可增加肝血流量，改善肝臟微循環(huán)，改善肝組織缺血、缺氧，對改善和減輕肝損傷具有重要作用。丹參提取物主要成分為脂溶性成分和水溶性成分。

1.1脂溶性成分 丹參酮ⅡA是丹參的主要脂溶性成分之一，是天然的抗氧化劑，能夠清除氧自由基，還可以抑制脂質過氧化反應，抑制和減輕急慢性肝損傷時肝細胞變性、壞死，保護肝細胞膜和細胞器。黃正明[1]報道丹參酮ⅡA聯(lián)合苦參素抗肝纖維化43例臨床案例，結果表明治療后顯著改善肝纖維化患者血清學肝纖維化指標，臨床效果顯著，值得借鑒。蘭海濤[2]臨床報道丹參酮ⅡA抗肝纖維化臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療組肝纖維化指標明顯改善，與對照組比較有顯著性差異，抗肝纖維化效果明顯，值得臨床應用。

1.2水溶性成分 丹酚酸B鹽是丹參的主要水溶性成分之一，具有明確抗慢性乙型肝炎肝纖維化作用[3]，該成分抗肝纖維化作用機制與抑制肝星形細胞活化劑其細胞內轉化生長因子β信號轉導等有關。王麗娜等[4]研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B鹽明顯減輕肝纖維化大鼠肝組織中羥脯氨酸含量和丙氨酸氨基轉移酶水平，抑制肝組織α平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原(collagenⅠ)表達，下調肝組織基質金屬蛋白酶2活性，分析其抗肝纖維化機制是改善纖維化肝臟的脂質過氧化損傷與降低肝組織基質金屬蛋白酶2活性。張莉等[5]報道丹酚酸A是丹參中的水溶性成分，具有抗肝纖維化作用，其機制可能與其可以抗氧化、抗炎有關。

2 鱉甲提取物

鱉甲為鱉科動物鱉的背甲。鱉甲常用于治療慢性肝病和預防肝硬化，是臨床上治療肝纖維化病患者的常用藥物之一。鱉甲的提取物為動物膠、角蛋白、碘質、多肽等，能抑制肝脾結締組織增生。唐尹萍等[6]研究鱉甲提取物抗肝纖維化發(fā)現(xiàn)，鱉甲提取物通過降低Ⅲ型膠原和Ⅳ型膠原的含量而發(fā)揮抗肝纖維化作用。鱉甲提取出的多肽具有較強抗肝纖維化活性，但多肽來源有限，含量稀少，提取成本較高，極大地限制了多肽類藥物的開發(fā)應用。通過鱉甲有效成分的提取，可降低生產成本，具有很高的經濟價值和廣泛的社會效益，為尋找抗肝纖維化新藥提供了新思路和科學依據(jù)。

3 黃芪提取物

黃芪為豆科植物蒙古黃芪、膜莢黃芪的根。中醫(yī)認為氣血同源，“血為氣之母，氣為血之帥”。黃芪為補氣之圣藥，能減少免疫損傷所致的肝內膠原成分異常沉積，可改善肝臟微循環(huán)，促進肝再生，對實驗性肝纖維化有明顯治療作用。隨著療程的延長，其作用有所增強。仝欣等[7]報道均勻設計黃芪中的活性成分黃芪總皂苷是在抗大鼠肝纖維化作用的有效成分，可明顯改善大鼠二甲基亞硝胺肝纖維化的病理組織學變化，降低肝組織中羥脯氨酸含量、血清中丙氨酸氨基轉移酶活性。黃芪注射液中主要成分為黃芪總黃酮、黃芪總皂苷和黃芪多糖，具有益氣養(yǎng)心、扶正祛邪的功效。彭安林等[8]報道黃芪注射液治療肝纖維化52例，肝纖維化指標治療后有明顯改善，效果滿意，值得借鑒。李成浩等[9]報道黃芪提取物對實驗性大鼠肝纖維化有保護作用，檢測出與模型組比較明顯降低血清中丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶的活性，使透明質酸和腫瘤壞死因子α的含量明顯降低。其抗纖維化機制可能與降低透明質酸和腫瘤壞死因子α的水平有關。黃芪及其制劑是一類很有開發(fā)潛質的藥物，值得在臨床上推廣應用。

4 甘草提取物

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的根及根莖。中醫(yī)認為正氣虛弱是肝纖維化內因，甘草具有益氣補中的功效，甘草酸是甘草有效成分之一。近年來對甘草酸防治肝病的研究證實甘草酸具有調節(jié)機體免疫功能、抗氧化應激、抑制肝細胞凋亡和促進肝細胞再生作用。復方甘草酸苷含甘草皂苷成分，具有保護肝細胞、免疫調節(jié)、防治肝細胞癌變、抗肝纖維化等多種藥理活性。潘敏[10]研究復方甘草酸苷對慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標和細胞因子的影響發(fā)現(xiàn)，復方甘草酸苷能通過抑制細胞因子白細胞介素6、腫瘤壞死因子α的表達，促進白細胞介素2分泌，從而起到抗肝纖維化作用。甘草酸二銨是從甘草中提取的α體甘草酸二銨鹽，具有較強的保護肝細胞及改善肝功能作用。李小翚等[11]研究用甘草酸二銨對二甲基亞硝胺誘導大鼠纖維化模型干預治療，甘草酸二銨組大鼠肝功能指標含量明顯高于模型組，研究表明甘草酸二銨對二甲基亞硝胺誘導的肝纖維化形成具有顯著抑制作用，其機制可能與抗脂質過氧化損傷、保護肝細胞、增加肝組織基質金屬蛋白酶2活性和促進細胞外基質降解有關。郝美英[12]報道了甘草酸二銨與氧化苦參堿聯(lián)合用藥具有較好的保肝、調節(jié)免疫力、抑制肝纖維化作用，優(yōu)于單用甘草酸二銨，聯(lián)用時在肝功能方面無顯著性差異，但在降低肝纖維化指標方面聯(lián)用優(yōu)于單用。

5 漢防己提取物

漢防己甲素又稱粉防己堿，是從防己科植物漢防己根中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，是粉防己的主要有效成分。漢防己甲素具有保護肝細胞、抗肝纖維化等作用[13]。吳曉寧[14]報道漢防己甲素可通過阻斷胞膜電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子內流，從而抑制肝星形細胞收縮，降低肝內阻力使門脈壓力降低。周永安等[15]報道用漢防己甲素治療慢性肝炎肝纖維化患者20例，效果滿意，值得推廣。漢防己甲素具有確切的抗肝纖維化作用，是一種廣泛應用于臨床的抗肝纖維化藥物。

6 苦參提取物

苦參為豆科植物苦參的干燥根。主要有效成分為苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿等。近年來，研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿具有保護肝細胞、抗乙型和丙型肝炎病毒和抗肝纖維化的作用，現(xiàn)代藥理學研究表明苦參堿具有抗肝纖維化作用。何瀟[16]研究苦參堿對肝纖維化大鼠肝組織中肝細胞生長因子及轉化生長因子 β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表達的影響發(fā)現(xiàn)，苦參堿組較于模型組TGF-β1mRNA表達量減少，蛋白含量增高，肝細胞生長因子mRNA表達量較于模型組升高，蛋白含量顯著升高。苦參堿抗肝纖維化機制可能通過降低肝組織TGF-β1水平和增強肝細胞生長因子活性實現(xiàn)的。苦參素制劑對慢性病毒性肝炎肝纖維化有治療作用[17]。楊華等[18]研究苦參素對肝纖維化大鼠肝組織核因子κB和結締組織生長因子表達影響，證實苦參素可抑制模型大鼠肝纖維化形成和發(fā)展，其機制可能與下調肝內核因子κB、結締組織生長因子表達有關。

7 柴胡提取物

柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，具有發(fā)表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣功效。柴胡提取物柴胡皂苷是主要的化學和生物活性成分，目前國內外對柴胡皂苷肝纖維化方面做了深入研究，取得了顯著療效，以保肝作用效果最佳。李忻等[19]研究表明，柴胡皂苷d在對二甲基亞硝胺建立的大鼠肝纖維化模型中，能夠預防肝纖維化的發(fā)展，可能與其調節(jié)膠原沉積、抑制肝星形細胞活化作用有關。郭景珍等[20]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d干預肝纖維化大鼠肝內脂質過氧化反應，并且可以調節(jié)血清中微量元素鋅、鈣水平，這與其抗肝纖維化機制有關。黃幼異等[21]發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可以抑制肝星形細胞激活及肝星形細胞合成細胞外基質的能力，且柴胡皂苷還可以有效地穩(wěn)定肝細胞膜系統(tǒng)，中和可溶性細胞因子對肝細胞增殖的抑制效應，防治肝細胞損傷和壞死。

8 銀杏葉提取物

銀杏葉主要成分為黃酮苷和銀杏內酯，有清除氧自由基、抑制脂質過氧化等藥理作用。銀杏葉提取物可促進大鼠肝纖維化的逆轉，使肝組織中α平滑肌肌動蛋白、TGF-β1、Ⅰ型膠原降低，使膠原纖維、網狀纖維明顯減少，可改善肝功能。孟愛紅[22]研究銀杏葉提取物對肝纖維化大鼠的肝臟環(huán)氧合酶2表達的影響，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能顯著改善四氯化碳肝纖維化大鼠肝組織炎癥損傷，使環(huán)氧合酶2表達下調可能是其抗纖維化的重要機制。陳芝蕓等[23]觀察銀杏葉提取物對肝纖維化大鼠肝組織低氧誘導因子1α及血管內皮生長因子表達的影響，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可以下調肝纖維化大鼠肝組織低氧誘導因子1α及其下游分子血管內皮生長因子的轉錄和表達，可能是其抗肝纖維化的作用機制。劉浩等[24]報道銀杏葉提取物對大鼠肝纖維化有預防作用。張曉蘋等[25]報道銀杏葉提取物具有一定的改善肝功能、抗肝纖維化作用，其作用機制可能與降低肝纖維化大鼠血漿血管緊張素Ⅱ水平、抑制肝組織1型受體拮抗劑的基因表達有關。王菊英等[26]報道銀杏葉注射液對慢性肝炎患者肝纖維化的療效觀察，發(fā)現(xiàn)銀杏葉注射液可以改善慢性乙型肝炎肝纖維化，認為銀杏葉注射液是一種安全有效的藥物。

9 其他藥材提取物

杠板歸中的槲皮素具有清除自由基、抗氧化、抑制肝星形細胞的增殖與活化、抑制膠原合成、保肝等作用[27]。徐標等[28]研究槲皮素對小鼠日本血吸蟲肝纖維化具有良好的控制作用，經槲皮素治療后肝纖維化組織病理損傷減輕，血小板衍生生長因子-BB、血管內皮生長因子、異型膠原Ⅲ型膠原含量較模型組明顯降低。玉屏風多糖是由玉屏風散中提取，有免疫調節(jié)功能。詹迪迪[29]報道玉屏風多糖對TGF-β1誘導的肝星形細胞活化增殖、α平滑肌肌動蛋白和Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達有影響作用，對肝細胞有保護作用。其他有黃顏木素、大黃素、?；撬?、和厚樸酚、蟲草多糖、齊墩果酸、姜黃素、人參皂苷、五仁醇、香菇多糖、豬苓多糖、莪術醇、澤蘭提取物、桃仁提取物、綠茶提取物、當歸提取物等，在實驗研究中都發(fā)現(xiàn)有抗肝纖維化的作用。

10 結語

根據(jù)肝纖維化的臨床表現(xiàn)特征，常將其歸入“積聚”、“臌脹”、“黃疸”、“脅痛”等范疇。該病初期濕熱蘊結，多采用苦參、漢防己等清熱利濕藥治療;中期多氣滯血瘀，多采用丹參、川芎、柴胡、鱉甲等活血化瘀、軟堅散結藥物來治療;后期多肝腎陰虛、正氣虧損，多采用黃芪、甘草、銀杏葉等補中益氣藥物治療。

中藥提取物治療肝纖維化的有效成分主要分為多糖、皂苷、生物堿、黃酮等幾類物質。但是不同中藥同一類有效成分發(fā)揮的作用機制是否相同目前尚不明確，難以歸納。目前研究多用提取物中的有效部位進行藥效學評價，需進一步研究結構明確的活性單體，闡明中藥提取物抗肝纖維化的作用機制，為中藥提取物治療肝纖維化的研究提供更明確的理論基礎和科學依據(jù)。

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