章金艷，劉 明，栗 華，鄭建瑋，林冠霞，陳雅真

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，福建 廈門 361003)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是某些上消化道疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等的重要致病菌，因此根除H.pylori已成為治療和預(yù)防這些疾病的重要措施[1]。目前H.pylori根除的經(jīng)典一線方案為含質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和兩種抗生素(克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑三種中的兩種)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但是隨著H.pylori耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法獲得的初治根除率逐漸下降，導(dǎo)致根治失敗[2]，因此在臨床上需要新的一線治療方案以提高其根除率。國內(nèi)研究表明，對甲硝唑或克拉霉素耐藥的H.pylori菌株，加用鉍劑后，H.py?lori可變成敏感[3]，因此在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案中加用鉍劑可能會(huì)提高H.pylori根除率。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法加用鉍劑(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果膠鉍)組成的四聯(lián)10 d療法用于H.pylori感染患者初次治療，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對比，以觀察其抗H.pylori療效和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年3月至2011年8月因消化不良癥狀在我科接受胃鏡檢查的患者共140例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)電子胃鏡和病理檢查確診為消化性潰瘍或慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛；(3)胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)陽性或13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性；(4)既往未接受過抗H.pylori根除治療；(5)治療前2周內(nèi)未使用過質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑或抗生素治療；(6)治療前4周內(nèi)未使用過非甾體類抗炎藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有胃部手術(shù)史者；(2)有重要臟器如心、肺、肝、腎功能不全者；(3)有對本研究相關(guān)藥物過敏史者；(4)酗酒或?yàn)E用藥物者；(5)處于懷孕及哺乳期的婦女。所有病例均知情同意參與此項(xiàng)研究。

1.2 藥品 埃索美拉唑片由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20046379，每片20 mg；阿莫西林膠囊由哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H23020932，每片0.25 g；克拉霉素分散片由江西制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030182，每片250 mg；果膠鉍由廣東彼迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20059181，每粒50 mg。

1.3 治療方案 140例患者隨機(jī)分為兩組，每組各70例。三聯(lián)治療組：埃索美拉唑片20 mg bid+克拉霉素分散片500 mg bid+阿莫西林膠囊1.0 g bid，口服治療7 d。四聯(lián)治療組：埃索美拉唑片20 mg bid+克拉霉素分散片500 mg bid+阿莫西林膠囊1.0 g，bid+果膠鉍150 mg tid，口服治療10 d。埃索美拉唑片、果膠鉍飯前口服，克拉霉素分散片、阿莫西林膠囊均飯后口服。

1.4 結(jié)果判定 治療結(jié)束6周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)，陰性為H.pylori根除成功，陽性為根治失敗。同時(shí)觀察治療過程中的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)方法包括按意向治療(Intention-to-treat，ITT)分析和按方案(Per protocol，PP)分析。按ITT分析納入入選本研究，并至少服用過一次藥物的病例，失訪患者歸入未治愈。按PP分析僅納入接受H.pylori復(fù)查，并至少完成75%療程的患者；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 符合條件的患者共140例，年齡18～70歲，其中男82例，女58例。分組后兩組在年齡、性別、病因構(gòu)成上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.2 依從性比較 四聯(lián)治療組70例，3例患者失訪，完成治療及隨訪67例，完成率為95.7%；三聯(lián)治療組70例，2例患者失訪，完成治療及隨訪68例，完成率為97.1%；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 H.pylori根除率 兩組H.pylori根除率比較見表2。按PP分析，三聯(lián)組和四聯(lián)組H.pylori的根除率分別為76.5%和92.5%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.632，P=0.010)；按ITT分析，三聯(lián)組和四聯(lián)組H.pylori的根除率分別為74.3%和88.6%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.723，P=0.030)。按兩種分析兩組間根除率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示四聯(lián)療法對H.pylori根除率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。

表2 兩組患者H.pylori根除率比較

2.4 不良反應(yīng) 三聯(lián)治療組共有4例(5.7%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)輕度腹瀉，1例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)腹部不適；四聯(lián)治療組5例(7.1%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例出現(xiàn)納差、惡心，1例出現(xiàn)味覺異常，1例出現(xiàn)輕度腹瀉，1例出現(xiàn)便秘。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，停藥后數(shù)天內(nèi)以上癥狀自行消失。兩組間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

自從1983年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall成功培養(yǎng)出H.pylori以來，國內(nèi)外大量的研究證實(shí)H.pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等上消化道疾病的發(fā)病密切相關(guān)，1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)將H.pylori列為Ⅰ類致癌因子[1]。目前全球約有半數(shù)人口感染H.pylori我國H.pylori感染率為40%～90%，平均為59%。近30年來H.pylori感染一直是研究最熱門的課題之一，而其治療是該研究領(lǐng)域中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

目前國內(nèi)外許多共識意見均推薦含PPI和兩種抗生素(阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑中的兩種)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法作為H.pylori根除治療的一線方案[4-5，9]。但是隨著H.pylori根除治療的普及和抗生素的廣泛使用，其根除率在逐年下降[2]。有多種因素可能導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療失敗，H.pylori對抗生素耐藥是其根除失敗主要原因。我國的多中心臨床研究顯示H.pylori對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率高，分別達(dá)到27.6%、75.6%，按ITT分析H.pylori根除率已低于80%[6]，按Graham等[7]提出的評分系統(tǒng)，屬于F級(ITT＜80%)，而理想的H.pylori根除方案應(yīng)該在90%以上，因此在臨床實(shí)踐中需要尋找新的治療方案。序貫療法(PPI+阿莫西林治療5 d后繼以PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑治療5 d)、伴同療法(PPI+三種抗生素治療7～14 d)是近年出現(xiàn)的方案[8]。序貫療法對初治患者有較高的根治率(大于90%)，但多數(shù)臨床研究是在意大利進(jìn)行的，在亞洲的研究結(jié)果并未提示序貫療法較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法有優(yōu)勢，當(dāng)前的亞太共識意見認(rèn)為，在亞洲目前資料尚不足以推薦序貫療法可作為替代的一線方案[9]；對于伴同療法，多項(xiàng)研究顯示可獲得高效的根治率，但對于中國患者而言，采用鉍劑替代一種抗生素可能更為妥當(dāng)，可減少不良反應(yīng)，也為補(bǔ)救治療選擇抗生素留下更多余地。

傳統(tǒng)的含鉍劑四聯(lián)療法由PPI、鉍劑、甲硝唑和四環(huán)素組成，采用Meta分析[10]比較了用此療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除治療H.pylori的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果提示兩種療法的根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為78.3%、77.0%)，并且四環(huán)素肝腎副作用大、服藥較繁瑣。目前在我國甲硝唑耐藥率高，這些在很大程度上限制了其使用，因此我們不必采用傳統(tǒng)的含鉍劑四聯(lián)療法，可選擇標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)加鉍劑的四聯(lián)療法，希望提高H.pylori的根除率。體外實(shí)驗(yàn)表明[3]：鉍劑不僅對抗生素敏感的H.pylori菌株有殺滅作用，而且對克拉霉素或甲硝唑耐藥的菌株也有體外殺菌作用，在耐藥的菌株中加用鉍劑后，H.pylori可變成敏感菌株，提示在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案中加用鉍劑有望提高H.pylori根除率，這為含鉍劑四聯(lián)療法用于一線治療提供了理論依據(jù)。臨床研究中，我國學(xué)者鄭青等[11]比較了標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)7 d方案和在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)基礎(chǔ)上加用鉍劑的四聯(lián)7 d方案對H.pylori感染患者進(jìn)行初除治療的療效，結(jié)果顯示兩組間根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但Dehghani等[12]分別用含鉍劑四聯(lián)療法和兩種三聯(lián)療法初治H.pylori感染患者，結(jié)果表明含鉍劑的四聯(lián)療法根除率為91.9%，顯著高于三聯(lián)組(82.1%和80.5%)，提示在PPI三聯(lián)方案中加用鉍劑可有效地提高H.pylori的根除率。新近Sun等[13]比較了“奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑”四聯(lián)14 d方案和7 d方案對H.pylori進(jìn)行初治的療效，按PP分析分別為97.4%和82%，按ITT分析分別為93.7%和80%，提示延長療程(從7 d延長至14 d)對含鉍劑四聯(lián)方案作用明顯，這有別于PPI三聯(lián)療法(延長療程對其作用有限)。

本研究采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合鉍劑組成的四聯(lián)10 d方案用于根除H.pylori感染的一線治療，結(jié)果顯示含鉍劑四聯(lián)方案按ITT、PP分析根除率分別為90.7%和92.2%，均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的66.67%和73.02%(P＜0.05)，按照Graham提出的根除H.pylori評分系統(tǒng)，該方案的根除率為B級，屬于可接受的范圍。本研究的根除率不同于鄭青等[11]、Sun等[13]的報(bào)道，考慮可能與治療方案中所用藥物的種類不同、治療的持續(xù)時(shí)間不同以及不同地區(qū)人群對克拉霉素的耐藥率差異有關(guān)。在本研究中并未發(fā)現(xiàn)使用鉍劑后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，患者的耐受性和依從性均好，不良反應(yīng)和失訪率均在較低水平，因此PPI標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)+鉍劑(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果膠鉍)組成的10 d四聯(lián)療法用于幽門螺桿菌感染的初治，可獲得較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)1周療法更高的根除率，是一種可供選擇的一線治療方案。

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