蘆 珊

（江西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科，南昌 330029）

乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤，有50%的乳腺癌患者診斷時(shí)即為晚期，應(yīng)用常規(guī)的全身化療、內(nèi)分泌治療及放療，中位生存期僅為 18～24個(gè)月[1]。在我國(guó)，其發(fā)病率升高，而死亡率下降，應(yīng)歸于多年來新藥的不斷出現(xiàn)，尤其是蒽環(huán)類及紫衫類藥物的普遍應(yīng)用。隨著對(duì)蒽環(huán)類及紫衫類藥物耐藥，治療失敗的晚期乳腺癌增多，選擇更好的二線解救方案非常必要。吉西他濱和培美曲塞單藥均對(duì)乳腺癌有效，且國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用[2－5]。本研究通過對(duì)培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療多次化療失敗的晚期乳腺癌的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行分析，以期獲得治療晚期乳腺癌新的思路和方法。

1 資料和方法

1.1 病例資料

2010年2月至2012年6月江西省腫瘤醫(yī)院收治50例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，均為女性，年齡33～68歲，中位年齡53歲，均經(jīng)病理證實(shí)。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例，肺轉(zhuǎn)移15例，骨轉(zhuǎn)移9例，胸壁轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移5例。所有患者均曾使用蒽環(huán)類及紫衫類藥物治療失敗，有影像學(xué)可測(cè)量或可評(píng)估的病灶，之前未接受吉西他濱和培美曲塞的化療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常；均簽署治療同意書。

1.2 治療方法

吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份公司，批號(hào)：100331）1 000 mg·m-2，靜脈注射，第 1、8 天；培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：100501）500 mg·m-2，靜脈注射，第 1天（注射完吉西他濱后90 min）；同時(shí)補(bǔ)充葉酸及維生素B12支持，地塞米松預(yù)處理，減少皮疹發(fā)生。每21 d為1周期，所有病例均接受至少2周期的治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。 以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為從開始化療至出現(xiàn)病情進(jìn)展的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所NCI抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ—Ⅳ度。每周復(fù)查肝腎功能、心電圖及1～2次血常規(guī)。每2周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)、復(fù)查影像學(xué)檢查及測(cè)量病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分類資料均以百分比進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

50例患者均可評(píng)價(jià)療效，共完成224個(gè)周期的化療，中位治療5個(gè)周期（2～8個(gè)周期）。全組CR 1例（2%），PR 11 例（22%），SD 9 例（18%），PD 29 例（58%）。 RR 24%（12/50），DCR 42%(21/50)。

2.2 生存期

本組患者TTP為2.2～11個(gè)月，中位TTP為4.1個(gè)月；生存期（OS）為3.8～28.5個(gè)月，中位OS為11.7個(gè)月。見封四圖1-2。

2.3 不良反應(yīng)

Ⅲ—Ⅳ度不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，其中粒細(xì)胞減少32例（64%），血小板減少12例（24%），給予G-CSF升白細(xì)胞，IL-11升血小板處理后恢復(fù)正常，有可逆性。其次表現(xiàn)為疲乏6例（12%），惡心、嘔吐4例（8%），皮疹3例（6%）等，對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。未出現(xiàn)因不能耐受的不良反應(yīng)而終止治療。50例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及分級(jí)見表1。

表1 50例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及分級(jí)

3 討論

我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率正呈逐年上升勢(shì)頭，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)每年有4萬多婦女死于本病，乳腺癌已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)女性生命的嚴(yán)重疾病之一[5]。隨著蒽環(huán)類及紫衫類藥物在乳腺癌輔助治療及一線解救治療的廣泛應(yīng)用，給多數(shù)患者帶來生存受益，但仍有20%～30%的患者出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)。對(duì)于耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，二線的解救化療暫無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。為此，筆者嘗試應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果令人滿意。

培美曲塞是一種新型抗葉酸藥，能夠抑制葉酸代謝過程中多個(gè)生物酶，從而抑制嘧啶和嘌呤生物的合成，達(dá)到抑制腫瘤的作用。已批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑用于一線治療惡性胸膜間皮瘤，單藥二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌[1]，一線用于非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的維持治療。針對(duì)乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌及頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤表現(xiàn)出抗瘤活性[6]。其主要毒性為骨髓抑制，皮疹和黏膜炎。有研究表明，補(bǔ)充葉酸及維生素B12可明顯改善培美曲塞的相關(guān)毒性[6]。

國(guó)外的多個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)肯定了培美曲塞在晚期乳腺癌中的療效。M.Spielmann等[2]一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用培美曲塞600 mg·m-2，每3周1次的方案用于既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療的進(jìn)展期乳腺癌患者，總緩解率26%，中位有效期5.4個(gè)月，總生存期12.8個(gè)月。A.Garin等[3]一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療50例初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，總有效率54%，中位有效期11.1個(gè)月，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間10.3個(gè)月，不良反應(yīng)輕，易于耐受。C.X.Ma[4]等一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療59例既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，總緩解率24%，中位生存時(shí)間10.3個(gè)月，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間3.7個(gè)月。國(guó)內(nèi)也開展了多個(gè)培美曲塞在晚期乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)，療效確切，不良反應(yīng)小。仇金容等[5]應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類藥物失敗的晚期乳腺癌患者，總有效率27.8%，臨床控制率61.1%，不良反應(yīng)主要為皮疹、胃腸道反應(yīng)等。

針對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，培美曲塞及吉西他濱均為有效的二線選擇藥物。但單藥治療有效率不高，僅有15%～20%，中位進(jìn)展時(shí)間3～8個(gè)月。二者聯(lián)合方案，協(xié)同增效，能明顯提高總緩解率，延長(zhǎng)總生存期，獲得更大的臨床受益，且不良反應(yīng)尚能耐受。基于以上考慮，本研究采用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱方案，有效率24%，疾病控制率42%，中位TTP為4.1個(gè)月，中位OS為11.7個(gè)月，比張璽煒等[7]報(bào)道的美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位TTP 4個(gè)月，中位OS 8個(gè)月長(zhǎng)，結(jié)果滿意。盡管出現(xiàn)了Ⅲ—Ⅳ度的骨髓抑制，給予升白細(xì)胞，升血小板處理后均能恢復(fù)正常，有可逆性。給予葉酸、維生素B12及地塞米松預(yù)處理后，皮疹及黏膜炎發(fā)生率低，易于耐受。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌能夠提高患者生存率，延長(zhǎng)總生存期，改善生活質(zhì)量，療效確切，毒性反應(yīng)輕可以耐受，值得臨床進(jìn)一步探索與推廣，使腫瘤患者取得最大的臨床獲益。

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