王昱凱 周 琪②

①博士，②研究員，中國科學院動物研究所計劃生育生殖生物學國家重點實驗室，北京100101

細胞重編程改寫細胞命運：細胞的返老還童
——2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎簡介

王昱凱①周 琪②

①博士，②研究員，中國科學院動物研究所計劃生育生殖生物學國家重點實驗室，北京100101

胚胎干細胞 誘導(dǎo)性多能干細胞 細胞重編程 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

科學家們對細胞重編程的研究已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。所謂細胞重編程是指“已分化的特定細胞可以被重新編程為多功能的干細胞”。1962年，約翰·戈登（John Gurdon）在他的實驗室里證明，已分化的動物體細胞在蛙卵中可以被重編程，從而具有發(fā)育成完整個體的能力，證明了細胞的分化是可逆的。2006年，山中伸彌（Shinya Yamanaka）將戈登的這一成果推進了一大步，實現(xiàn)了細胞在體外的重編程，誘導(dǎo)出了具有多能性的細胞（即誘導(dǎo)性多能干細胞，induced pluripotent stem cell，iPS細胞），證明了細胞命運是有選擇性地打開或關(guān)閉某些基因的結(jié)果。與胚胎干細胞相比，iPS細胞的優(yōu)勢在于它避開了使用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約，使干細胞研究能被所有人接受。同時，由于這些細胞來自于病人自身，在臨床應(yīng)用時有希望避免免疫系統(tǒng)對外來組織的排斥。iPS技術(shù)的創(chuàng)立開創(chuàng)了一個全新的研究領(lǐng)域。

2012年10月8日，瑞典諾貝爾獎評審團宣布，日本京都大學生物系教授山中伸彌和英國發(fā)育生物學家約翰·戈登因在細胞重編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻，而共同分享2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖1）。這一消息公布之后，從事發(fā)育生物學和疾病機制研究的人無不為之振奮，因為現(xiàn)在已有無數(shù)的實驗室的工作建立在這兩位先驅(qū)者已取得的這些基礎(chǔ)性突破上。

我們的生命是由一個受精卵開始的，當它發(fā)育到一定時期時，其中的一團細胞具有多能性，可以分化為身體內(nèi)的各種功能的細胞，這就是胚胎干細胞（embryonic stem cell，ES細胞）。過去人們認為細胞的分化過程是不可逆的，當細胞進入不同的發(fā)育途徑后便獲得了一種穩(wěn)定的狀態(tài)，這些細胞的命運是無法改變的。山中伸彌和戈登兩位科學家的突破性研究改變了人類對自身發(fā)育和細胞分化的認識，使人們清楚地了解到，細胞不一定僅局限于其專門的狀態(tài)，其命運是可以改變的。通過對人體細胞的重新編程，科學家開辟出了疾病研究的新途徑，并為疾病治療找到了新突破口。

1 研究歷程

圖1 2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主約翰·戈登（上）和山中伸彌（下）

山中伸彌大學時就讀于神戶大學醫(yī)學院，在學習過程中，他的興趣逐漸從臨床轉(zhuǎn)移到基礎(chǔ)醫(yī)學研究，于是大學畢業(yè)后進入實驗室開始研究血壓調(diào)節(jié)的分子機理［1］。就在他的大學期間，轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)取得了突破性的發(fā)展。1987年，Thompson帶領(lǐng)的研究小組首次利用小鼠胚胎干細胞建立了完整基因敲除的小鼠模型［2］。山中伸彌對這項技術(shù)感到十分震撼，于是博士畢業(yè)后，他申請到了美國格拉德斯研究所一個研究轉(zhuǎn)基因的實驗室做博士后，從此與胚胎干細胞打上了交道。當時胚胎干細胞研究的主要方向是將其分化為不同組織的細胞，然后取代受損的或有疾病缺陷的組織細胞。山中伸彌另辟蹊徑提出了一個大膽的設(shè)想：把分化的細胞逆轉(zhuǎn)為多能干細胞，也就是我們所說的細胞重編程。

如果說山中伸彌是細胞重編程研究中的轉(zhuǎn)折人物，那么戈登則是開創(chuàng)者。早在1962年，戈登就證明了“細胞的特化是可逆的”這一顛覆性的結(jié)論，巧的是這一年恰好山中伸彌出生。戈登用爪蛙成熟細胞的細胞核替換掉了爪蛙卵細胞的細胞核，修改后的卵細胞仍可以發(fā)育成一只正常的蝌蚪，最后得到了克隆爪蛙［3］。在那之前，科學界普遍認為動物胚胎發(fā)育過程中的細胞分化是單向的，是不可逆轉(zhuǎn)的。戈登的核移植實驗證明這個過程是可逆的，體細胞核可以在卵中被重編程為多能性細胞。在這一工作的基礎(chǔ)上，1996年，英國愛丁堡大學羅斯林學院（Edinburgh’s Roslin Institute）的伊恩·威爾穆特（Ian Wilmut）領(lǐng)導(dǎo)的團隊基于同樣的原理，把羊的乳腺細胞核移植到去核的羊卵中，成功地培育出了第一個由成年動物體細胞來源的哺乳動物——克隆羊多利（Dolly）［4］。多利的誕生具有劃時代的意義，它首次證實了在哺乳動物中，已分化的細胞也可通過核移植技術(shù)被重新編程為具有多能性的細胞。這些工作為山中伸彌的iPS研究奠定了基礎(chǔ)。

山中伸彌的假設(shè)是存在維持干細胞多能狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子（轉(zhuǎn)錄因子是指生物體內(nèi)可以調(diào)控某些基因表達的一類蛋白質(zhì)），如果把這些轉(zhuǎn)錄因子過表達，可能會實現(xiàn)細胞分化的逆轉(zhuǎn)（圖2）。他的這一設(shè)想不是沒有科學依據(jù)的，在1987年，Davis等［5］就發(fā)現(xiàn)過表達與肌肉發(fā)育相關(guān)的成肌分化抗原因子MyoD，可以將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌細胞，證明了通過過表達特定的轉(zhuǎn)錄因子將體細胞重編程是可行的。山中伸彌經(jīng)過不懈的努力，找到了24個在干細胞中高表達，而在分化細胞中低表達的蛋白質(zhì)。他先用逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法將這些因子一一導(dǎo)入小鼠成纖維細胞中，結(jié)果一無所獲；無奈之下他把所有的24個因子一股腦兒全加到了成纖維細胞，沒想到奇跡發(fā)生了，成纖維細胞逐步被誘導(dǎo)成胚胎干細胞樣的克?。▓D3）。為了鑒定哪些是誘導(dǎo)干細胞所必需的，每次實驗去掉一個因子，最后發(fā)現(xiàn)了四個關(guān)鍵因子：Oct3／4，Sox2，Klf4和c-Myc。

過表達這四個轉(zhuǎn)錄因子，可以將成纖維細胞重編程為多能干細胞，被稱為誘導(dǎo)性多能干細胞（iPS細胞）。那么iPS細胞就是多能干細胞嗎？它們之間是否存在差異？山中伸彌帶領(lǐng)他的團隊通過比較iPS細胞與ES細胞的基因表達譜、表觀遺傳信息、分化能力等一系列的指標，發(fā)現(xiàn)兩者在相當大的程度上是一致的［7］。2007年，山中伸彌和Thomson研究組又分別建立了人的iPS細胞系［8－9］。

圖2 iPS細胞的產(chǎn)生過程。4個轉(zhuǎn)錄因子Oct3／4（O），Sox2（S），Klf4（K）和c-Myc（M）借助病毒導(dǎo)入成纖維細胞中，使成纖維細胞重編程為iPS細胞。此圖源自文獻［6］

圖3 小鼠ES細胞（左）、iPS細胞（中）和胚胎成纖維細胞（MEF，右）。此圖源自文獻［7］。標尺＝200 mm

2 細胞重編程的應(yīng)用價值

要想了解這一發(fā)現(xiàn)的重要意義，還要從干細胞說起?！案杉毎边@一名詞最早是1909年由俄羅斯著名血液學家馬克西莫夫（Maximow）提出的，源于包括他在內(nèi)的許多發(fā)育生物學家的一個設(shè)想：機體內(nèi)一些看似差異很大的細胞在發(fā)育過程中可能有一個共同的來源細胞［10］。1981年，英國的生物學家馬丁·埃文斯（Martin Evans）和馬修·考夫曼（Matthew Kaufman）首次從小鼠早期胚胎內(nèi)側(cè)分離出小鼠胚胎干細胞，這些細胞不僅能夠無限增殖，還具有發(fā)育的全能性，能夠分化成除胎盤之外的任意一種小鼠細胞［11］（圖4）。從那以后，人們對于干細胞有了確定的認識，全球就掀起了胚胎干細胞研究的熱潮。在1998年，美國威斯康星大學的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）又成功地獲得了人的胚胎干細胞［12］。

圖4 胚胎干細胞來源示意圖

有了這種細胞，從理論上說，就有可能按照需要培育出人體內(nèi)任何組織和器官，這樣就可用于修復(fù)病變或破損的組織和器官，或直接在壞死的部位培養(yǎng)出新的器官組織。對于某些靠現(xiàn)有藥物或外科手術(shù)的手段無法得到有效治療的疾病，尤其是器官損毀型疾病和神經(jīng)退行性疾病，如帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）等，干細胞治療的研究和應(yīng)用具有重大的現(xiàn)實意義?？梢韵胂螅绻@種強大的技術(shù)能用于臨床治療，將會給人類健康帶來巨大福音。

然而，看似無限美好的胚胎干細胞事業(yè)，從它誕生之日起就注定要遭受磨難。因為，它的來源是胚胎，這就意味著本來可以在子宮內(nèi)發(fā)育成人的胚胎，為了提取干細胞而被毀壞，不能再發(fā)育成一個健全的嬰兒。這惹來了許多倫理上的反對和斥責，使得胚胎干細胞研究一直處于一個頗具爭議的位置。支持者認為這項研究有助于根治很多疑難雜癥，是一種挽救生命的慈善行為，是科學進步的表現(xiàn)。反對者則認為，無論以什么方式孕育的胚胎都是一條生命，而生命不容隨意摧毀。為此，干細胞研究在美國遭遇了寒冬，2006年7月19日，美國總統(tǒng)布什上任5年來首次動用總統(tǒng)否決權(quán)，否決了國會通過的一項旨在支持干細胞研究的法案，此舉引起了社會各界的廣泛關(guān)注，道德層面的爭議成為了制約干細胞研究的瓶頸，科學與倫理再次成為對立的雙方。

2006年，iPS技術(shù)的出現(xiàn)挽救了整個干細胞事業(yè)。這一新的細胞重編程的方法繞過了胚胎干細胞的倫理困境，把病人的體細胞轉(zhuǎn)化為干細胞供自身使用。開創(chuàng)了基因治療的新方法。2007年，魯?shù)婪颉ふ材崾浚≧udolf Jaenisch）研究組利用iPS重編程技術(shù)，成功治療了小鼠的鐮狀紅細胞貧血癥。他們用患有鐮刀型貧血癥的小鼠體細胞建立了iPS細胞，并通過基因技術(shù)修正細胞中的疾病基因。將修復(fù)后的iPS細胞誘導(dǎo)分化為血液干細胞后移植回患病小鼠體內(nèi)，可以改善小鼠的貧血癥狀［13］。2009年初，Xu等［14］用從iPS細胞誘導(dǎo)來的內(nèi)皮前體細胞和內(nèi)皮細胞成功治療血友病。他們的研究雖然是在小鼠中進行的，然而，這些成果證實iPS細胞在基因治療中的可行性，從實踐上為人類基因遺傳病的治療奠定了基礎(chǔ)。到目前為止，利用iPS細胞進行疾病研究已經(jīng)在許多疾病上開展起來。2008年，約翰·迪莫斯（John Dimos）等率先從一名82歲的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者皮膚提取的細胞建立了iPS細胞系，并證實這些iPS細胞可以定向分化為健康無病變的運動神經(jīng)元細胞［15］。

此外，iPS技術(shù)在疾病模擬和藥物篩選中也有廣泛的應(yīng)用（圖5）。主要是針對遺傳性病變，將病人的體細胞逆轉(zhuǎn)為iPS細胞，或?qū)⒅虏∫蛩兀ㄍǔＪ腔蛲蛔儯?dǎo)入iPS細胞中，在體外使其定向分化成病變發(fā)生的細胞，觀察在這個過程中出現(xiàn)的問題，就可以實現(xiàn)在培養(yǎng)皿里模擬疾病的發(fā)生，研究疾病發(fā)生的機制。目前，利用iPS細胞模擬疾病發(fā)生研究致病機制已經(jīng)廣泛地開展起來。帕克（Park）等利用iPS技術(shù)建立了一大批疾病細胞系，包括帕金森氏病、舞蹈癥、II型糖尿病等。疾病特異的iPS細胞在體外培養(yǎng)和分化以后，同時還可以篩選治療該疾病的藥物［16］。

圖5 iPS細胞的應(yīng)用（圖片來自諾貝爾獎網(wǎng)站）

3 iPS研究的問題和進展

iPS技術(shù)一發(fā)表，相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)便迅速涌現(xiàn)，伴隨的問題也隨之而來。首先，誘導(dǎo)效率低。iPS細胞最初的誘導(dǎo)效率僅有0.067%［7］，也就是說平均每一萬個細胞中只有不到七個被改造成功。低誘導(dǎo)效率嚴重阻礙了iPS細胞的研究和應(yīng)用?？茖W家們?yōu)榱颂岣遡PS細胞誘導(dǎo)效率，采取了各種方法對培養(yǎng)條件進行優(yōu)化。比如阻斷p53基因［17］、在低氧環(huán)境培養(yǎng)［18］、培養(yǎng)液中添加小分子等［19］，這在一定程度上提高了iPS細胞的誘導(dǎo)效率。

iPS細胞的另一個缺陷是它的強致瘤性。山中伸彌小組在研究中發(fā)現(xiàn)，由iPS細胞培育成的小鼠后代，其中有20%的子代小鼠產(chǎn)生腫瘤［8，20］，這嚴重阻礙了iPS細胞的研究進展和臨床應(yīng)用。一般認為，iPS細胞的強致瘤作用主要歸咎于兩方面：一是病毒的整合作用，用于過表達的逆轉(zhuǎn)錄病毒將它攜帶的轉(zhuǎn)錄因子隨機插入細胞基因組中，使細胞的基因組產(chǎn)生突變，有可能激活原癌基因或滅活抑癌基因，從而引發(fā)腫瘤。進一步的研究發(fā)現(xiàn)單個轉(zhuǎn)錄因子在iPS細胞的基因組中有3～6個插入位點，因此4個因子最多可以產(chǎn)生20多個插入位點，這會極大增加腫瘤發(fā)生的幾率［8］。第二，嚴格地說，所有的4個轉(zhuǎn)錄因子都可以視為原癌基因，隨病毒轉(zhuǎn)入細胞后大量表達而引發(fā)腫瘤［21］。為了避免插入型病毒的整合作用導(dǎo)致iPS細胞致瘤，許多實驗室采用非整合誘導(dǎo)的方法建立iPS細胞系，比如腺病毒［22］，然而，這使iPS細胞的誘導(dǎo)率變得更低。

再者，在整個重編程過程中，只有很少一部分細胞能夠被完全重編程為多能性細胞，其他大多數(shù)iPS細胞由于重編程不完全而導(dǎo)致無法獲得后代或后代具有生理缺陷，說明不同iPS的發(fā)育潛能存在巨大差異。對于人類胚胎干細胞系，由于倫理學的限制，不能通過發(fā)育能力進行鑒定，更加難以確定其多能性水平。因此，如何準確地判斷干細胞的多能性狀態(tài)并對其進行精確分型是干細胞的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用過程中一個急需解決的問題。研究人員發(fā)現(xiàn)了一組在胚胎干細胞和具有完全多能性的iPS細胞中高表達，在僅具有部分多能性的iPS細胞中不表達或表達水平極低的一個關(guān)鍵基因組區(qū)域Dlk1-Dio3區(qū)。通過一系列實驗證明，Dlk1-Dio3區(qū)的開啟或關(guān)閉可以用來作為判斷iPS細胞多能性水平的分子標記［23－24］。

最后，iPS細胞產(chǎn)生之后，一個最重要的問題始終困擾著大家，就是它是否不同于胚胎干細胞，雖然它們看起來很像，但畢竟來源不同，如果有不同，那么這些差別會不會產(chǎn)生功能上的差異？獲得的iPS細胞是否擁有與胚胎干細胞一樣的全能性呢？檢驗iPS細胞全能性有一個“黃金標準”，是看該細胞能否培育出四倍體補償小鼠（哺乳動物是二倍體動物，在受精卵分裂成兩個細胞時，可通過電融合使兩個細胞融合為一個細胞，得到四倍體胚胎。四倍體胚胎無法正常發(fā)育，只能形成胎盤。將多能干細胞注入四倍體胚胎，如果能獲得完整的動物個體，則該個體完全由干細胞發(fā)育而來，從而證明移進去的干細胞是全能性的）。2009年7月，中國科學院動物研究所周琪領(lǐng)導(dǎo)的小組獲得了完全由iPS細胞來源的成體小鼠［25］。這只完全由iPS細胞制備的活體小鼠，有力地證明了iPS細胞具有與胚胎干細胞相同的發(fā)育能力。此項研究成果入選了《時代》周刊2009年度十大醫(yī)學突破，成為中國科學家在這一國際熱點研究領(lǐng)域所作出的一項重要貢獻。

4 前景與展望

體細胞重編程技術(shù)產(chǎn)生的多能性iPS細胞，為人類的永葆健康帶來了希望。雖然在短時間內(nèi)取得了一系列的突破，但是這僅僅是一個新的開始，生命科學復(fù)雜而不可預(yù)測，要把這些美好的愿景變成現(xiàn)實，讓iPS重編程技術(shù)真正造福人類，還需要克服重重的困難。其中有幾個最重要的有待解決的問題。

（1）安全性問題

在iPS細胞治療的安全性方面，我們必須對其潛在的風險，包括致瘤性、免疫排斥、毒副作用等有全面的理解。其中iPS細胞的強致瘤性成為其科學研究和臨床應(yīng)用的最大障礙。只有先解決致瘤性這一難題，才能使其安全地應(yīng)用到臨床上治療人類疾病。在我們通過改進誘導(dǎo)方法使其免除致瘤性的同時，必須要了解iPS細胞產(chǎn)生及重編程的分子機制，才有可能從根本上解決其致瘤性這一世界性難題。

（2）機制問題

將細胞由分化狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為多能性狀態(tài)這一過程受到基因網(wǎng)絡(luò)和表觀遺傳的復(fù)雜調(diào)控，那么，僅僅依靠導(dǎo)入的幾個有限的轉(zhuǎn)錄因子是怎樣完成這一復(fù)雜的任務(wù)，最后實現(xiàn)了細胞命運的轉(zhuǎn)化？極低的誘導(dǎo)效率以及分化能力的不均一是否說明還有某些重要環(huán)節(jié)被我們忽視？這所有的問題都需要通過深入研究體細胞重編程的分子機制、調(diào)控機制，以及分化機制來解答。

（3）標準的建立

不同的iPS細胞之間，其細胞的生長速度、分化潛能都有較大不同，因此，建立一個統(tǒng)一的標準成為了迫切需要解決的重大實際問題。依據(jù)標準建立高效、安全、實用的臨床級人iPS細胞，并充分評價iPS細胞臨床應(yīng)用的安全性是目前研究的重點。

總而言之，由于安全性問題，iPS等技術(shù)應(yīng)用于人類臨床治療還為時尚早；但用干細胞重編程技術(shù)造福于人類，是我們科研人員的職責?？梢灶A(yù)見，只要干細胞領(lǐng)域的科研工作者踏踏實實地去做，夢想終歸有實現(xiàn)的一天。

（2012年11月20日收到）

［1］YAMANAKA S，MIURA K，YUKIMURA T，et al.Putative mechanism of hypotensive action of platelet-activating factor in dogs［J］.Circ Res，1992，70：893-901.

［2］DOETSCHMAN T，GREGG R G，MAEDA N，et al.Targetted correction of a mutant HPRT gene in mouse embryonic stem cells［J］.Nature，1987，330：576.

［3］GURDON J B.Adult frogs derived from the nuclei of single somatic cells［J］.Dev Biol，1962，4：256-273.

［4］WILMUT I，SCHNIEKE A E，MCWHIR J，et al.Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells［J］.Nature，1997，385：810-813.

［5］DAVIS R L，WEINTRAUB H，LASSAR A B.Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts［J］.Cell，1987，51：987-1000.

［6］PLATH K，LOWRY W E.Progress in understanding reprogramming to the induced pluripotent state［J］.Nat Rev Genet，2011，12（4）：253-265.

［7］TAKAHASHI K，YAMANAKA S.Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors［J］.Cell，2006，126（4）：663-676.

［8］TAKAHASHI K，TANABE K，OHNUKI M，et al.Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors［J］.Cell，2007，131：861-872.

［9］YU J，VODYANIK M A，SMUGA-OTTO K，et al.Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells［J］.Science，2007，318：1917-1920.

［10］RAMALHO-SANTOS M，WILLENBRING H.On the origin of the term “stem cell”［J］.Cell Stem Cell，2007，1：35-38.

［11］MARTIN G R.Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1981，78：7634-7638.

［12］THOMSON J A，ITSKOVITZ-ELDOR J，SHAPIRO S S.Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts［J］.Science，1998，282：1145-1147.

［13］HANNA J，WERNIG M，MARKOULAKI S，et al.Treatment of sickle cell anemia mouse model with iPS cells generated from autologous skin ［J］.Science，2007，318（5858）：1920-1923.

［14］XU D，ALIPIO Z，F(xiàn)INK LM，et al.Phenotypic correction of murine hemophilia A using an iPS cell-based therapy ［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（3）：808-813.

［15］DIMOS J T，RODOLFA K T，NIAKAN K K，et al.Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons［J］.Science，2008，321（5893）：1218-1221.

［16］PARK I H，ARORA N，HUO H，et al.Disease specific induced pluripotent stem cells［J］.Cell，2008，134（5）：877-886.

［17］HONG H J，TAKAHASHI K，ICHISAKA T，et al.Suppression of induced pluripotent stem cell generation by the p53-p21 pathway［J］.Nature，2009，460（7259）：1132-1135.

［18］YOSHIDA Y，TAKAHASHI K，OKITA K，et al.Hypoxia enhances the generation of induced pluripotent stem cells［J］.Cell Stem Cell，2009，5（3）：237-241.

［19］HUANGFU D W，MAEHR R，GUO W J，et al.Induction of pluripotent stem cells by defined factors is greatly improved by small-molecule compounds［J］.Nat Biotechnol，2008，26（7）：795-797.

［20］OKITA K，ICHISAKA T，YAMANAKA S.Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells ［J］.Nature，2007，448（7151）：313.

［21］LIU S V.iPS cells：a more critical review ［J］.Stem Cells and Development，2008，17（3）：391-397.

［22］STADFELD M，NAGAYA M，UTIKAL J，et al.Induced plurpotent stem cells generated without viral integration ［J］.Science，2008，322（5903）：945-949.

［23］STADTFELD M，APOSTOLOU E，AKUTSU H，et al.Aberrant silencing of imprinted genes on chromosome 12qF1 in mouse induced pluripotent stem cells［J］.Nature，2010，465（7295）：175-181.

［24］LIU L，LUO G Z，YANG W，et al.Activation of the imprinted Dlk1-Dio3 region correlates with pluripotency levels of mouse stem cells［J］.J Biol Chem.2010，285（25）：19483-19490.

［25］ZHAO X Y，LI W，LV Z，et al.iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation［J］.Nature，2009，461（7260）：86-90.

Cell Fate Changed by Reprogramming：the Rejuvenation of Cells—A Brief Introduction to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012

WANG Yu-kai①，ZHOU Qi②
①Ph.D.，②Professor，TheStateKeyLaboratoryofReproductive Biology，InstituteofZoology，ChineseAcademyofSciences，Beijing100101，China

The study of cell reprogramming has been carried out by many scientists for decades of years.The term cell reprogramming means“fully differentiated cells can be reprogrammed to multipotent stem cells”.In 1962，John Gurdon proved that somatic cells can be reprogrammed in an unfertilized enucleatedXenopusegg，demonstrating that nuclei from specialized cells still held the potential to be any cell type despite its specialization.Based on Gurdon’s achievement，in 2006，Shinya Yamanaka made great progress in the cell reprogramming field.He successfully performed cell reprogramming outside the body and obtained cells with multipotency，namely induced pluripotent stem cells（iPS cells），indicating that cell fate is determined by selectively opening or closing some certain genes.Compared with embryo stem cells（ES cells），iPS has great superiority in avoiding ethical troubles caused by collecting stem cells from human embryo.Moreover，the cells derived from patients’own tissues are most likely to eliminate immune rejection problems in clinical application.The establishment of iPS technique has triggered the beginning of a brand new research field.

embryo stem cell，induced pluripotent stem cell，cell reprogramming，Nobel Prize in Physiology or Medicine

10.3969／j.issn.0253-9608.2012.06.003

（編輯：段艷芳）