石建平，趙夢(mèng)華，陳海魚

“特發(fā)性” (又稱“非激惹”)靜脈血栓栓塞癥 (VTE)患者再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯高于具有可逆性危險(xiǎn)因素的VTE患者，但低于患有癌癥的VTE患者［1］。停用抗凝藥物后再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)在近端深靜脈血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PE)發(fā)生率上是相同的，1年時(shí)的累積再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為10%，5年時(shí)為30%，10年時(shí)為50%［1-2］。由于目前尚未確定對(duì)特發(fā)性近端DVT或PE治療多長時(shí)間更為合理，所以有很多隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)此組患者進(jìn)行了不同抗凝治療持續(xù)時(shí)間 (如3個(gè)月比12個(gè)月)或有時(shí)限的治療與無限期治療的比較研究［3-8］。本文對(duì)特發(fā)性靜脈血栓形成不同時(shí)限抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行綜述。

1 特發(fā)性VTE治療不同持續(xù)時(shí)間的比較

10多年前進(jìn)行的研究結(jié)果表明，將抗凝治療時(shí)間從3～6個(gè)月縮短至4～6周后大部分VTE患者，特別是特發(fā)性VTE患者再發(fā)VTE增加了1倍［9］。

有4項(xiàng)研究對(duì)特發(fā)性VTE患者進(jìn)行了3個(gè)月與6個(gè)月及12個(gè)月的抗凝治療療效比較，所有4項(xiàng)研究的結(jié)果表明在患者給予抗凝治療時(shí)再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)較低，但一旦停止治療后再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［3-5，10］。其中重要的發(fā)現(xiàn)是，給予6個(gè)月或12個(gè)月抗凝治療后停用抗凝藥物與給予3個(gè)月后停用抗凝藥物相比并沒有更多降低再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.95，95%CI(0.70，1.26)〕［9］。

本研究結(jié)果現(xiàn)示:(1)3個(gè)月的抗凝治療可有效地治療急性VTE和3個(gè)月治療的時(shí)限是減少再發(fā)VTE的底線;(2)超過3個(gè)月的抗凝治療預(yù)防再發(fā)VTE事件可能并不直接與既往VTE事件相關(guān)。現(xiàn)認(rèn)為特發(fā)性近端DVT或PE的患者應(yīng)至少給予3個(gè)月的抗凝治療，然后做出是停用抗凝治療還是長期使用的決定。如果患者有高度出血風(fēng)險(xiǎn) (獲得性出血危險(xiǎn)因素)或患者認(rèn)為抗凝治療已成為不可接受的負(fù)擔(dān)時(shí)應(yīng)選擇停用抗凝治療［9］。如果特發(fā)性VTE僅局限于小腿靜脈 (孤立性遠(yuǎn)端DVT)，其再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)是近端DVT或PE的50%左右，因而給予3個(gè)月的抗凝治療期限是合適的［3，9］。

2 特發(fā)性VTE無限期與有時(shí)限抗凝治療的比較

有3項(xiàng)研究對(duì)特發(fā)性VTE患者無限期抗凝治療與完成至少3個(gè)月的初始治療后停用抗凝藥物進(jìn)行了比較［8，11-12］。雖然3項(xiàng)研究的對(duì)象均為特發(fā)性VTE患者，但研究人群有所不同。LAFIT研究所入選的患者為初次特發(fā)近端DVT或PE患者 (未入選孤立性遠(yuǎn)端 DVT 患者)［11］;PREVENT 研究［8］所入選的患者包括有初次發(fā)作 (62%)和多次發(fā)作 (38%)的VTE患者，同時(shí)也包括孤立性遠(yuǎn)端DVT患者;PROLONG研究所入選的患者包括有停用抗凝治療1個(gè)月后D-二聚體呈陽性結(jié)果的初次發(fā)作近端DVT或PE患者［12］。LAFIT和PROLONG研究中抗凝治療目標(biāo)值為國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR)2.5(INR范圍2.0～3.0)，而PREVENT研究抗凝治療目標(biāo)值為 INR1.75(INR范圍1.5 ～2.0)。

3項(xiàng)研究結(jié)果是相一致的，無限期、標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療可降低再發(fā)VTE約90%［8，11-12］，停用抗凝治療的患者再發(fā)率很高，與前述的數(shù)值相一致。但無限期抗凝治療也可使主要出血發(fā)生率增加1倍，每年主要出血絕對(duì)發(fā)生率為1% ～2%［8，11-12］。有兩項(xiàng)研究的中期分析結(jié)果表明無限期抗凝治療的總體獲益是足夠令人信服的，因而研究提前終止［11-12］。

還有兩項(xiàng)VTE無限期抗凝治療的研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)化了上述3項(xiàng)研究的結(jié)論。DURAC2研究結(jié)果表明，第二次發(fā)作的VTE患者給予無限期抗凝治療比僅給予6個(gè)月抗凝治療的患者可減少再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)90%以上［13］。ELATE研究將給予無限期抗凝治療的VTE患者隨機(jī)分為INR目標(biāo)值為1.5～1.9和INR目標(biāo)值為2.0～3.0兩組，結(jié)果表明標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝治療組比低強(qiáng)度抗凝治療組可進(jìn)一步降低2/3的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)表明在兩組間主要出血發(fā)生率相似，約為1%每患者年［7］。

特發(fā)性近端DVT和PE患者可從無限期抗凝治療中顯著獲益的結(jié)論在各項(xiàng)研究中是一致的。PREVENT研究結(jié)果表明延長低強(qiáng)度抗凝治療與不延長治療相比，可使再發(fā)VTE、主要出血和死亡的復(fù)合終點(diǎn)下降50%［8］，ELATE研究中標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療與低強(qiáng)度抗凝治療相比可使再發(fā)VTE、主要出血和死亡的復(fù)合終點(diǎn)多下降50%［14］。此外，把在VTE患者中進(jìn)行的比較無限期抗凝治療和停止抗凝治療的隨機(jī)試驗(yàn)［4-5，8，11］以及比較標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度治療而后給予低強(qiáng)度治療的試驗(yàn)綜合起來的結(jié)論是無限期抗凝治療可減少全因病死率［14］。

3 將隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐

在臨床實(shí)踐中為實(shí)現(xiàn)無限期抗凝治療的獲益，對(duì)初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者進(jìn)行長期治療時(shí)應(yīng)注意:(1)患者的情況應(yīng)與證明無限期抗凝治療獲益的試驗(yàn)［7-8，11］中所包含的患者情況相同;(2)抗凝治療需要保證達(dá)到INR目標(biāo)值。因而，并不是所有初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者均適合無限期抗凝治療。

在LAFIT和ELATE試驗(yàn)中，約1/4患者經(jīng)篩查后被排除參加試驗(yàn)［7，11］。Levi等［15］報(bào)道約 16% 因 VTE 而被給予無限期抗凝治療的患者其實(shí)并不符合試驗(yàn)中建立的VTE患者無限期抗凝治療標(biāo)準(zhǔn)。

4 患者的意愿

不管推測(cè)的再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)有多高或者有多低，25%的患者的意愿總是想終止治療，而另有23%的患者的意愿總是想維持治療［16］。

5 初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者將可以不接受無限期抗凝治療嗎?

即使是在抗凝治療控制的非常好，患者也不介意抗凝治療的情況下，有兩個(gè)理由說明無限期抗凝治療并不是有些初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者的適應(yīng)證，首先是抗凝治療增加的出血風(fēng)險(xiǎn)非常高時(shí)，則明顯超過了抗凝治療降低再發(fā)VTE的獲益。第二，停用抗凝藥物后個(gè)體再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)低于大部分特發(fā)性近端DVT或PE患者時(shí)，因而此部分患者通過無限期抗凝治療以獲取降低再發(fā)VTE的可能性并不大。

5.1 個(gè)體出血風(fēng)險(xiǎn) 在抗凝治療中一些因素已被評(píng)估為主要出血危險(xiǎn)因素:包括有高齡特別是年齡＞75歲的患者;胃腸道出血史、特別是無可逆性原因的胃腸道出血;非心源性栓塞性中風(fēng)史;慢性腎臟或肝臟疾病;同時(shí)給予抗血小板治療;其他嚴(yán)重急性或慢性疾病;抗凝治療控制不滿意等［17］。當(dāng)今，還沒有有效的方法去判斷哪些患者繼續(xù)抗凝治療有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，哪些患者如果停用抗凝治療則增加再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)，更為復(fù)雜的是出血危險(xiǎn)因素也可以是再發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素。例如，在比較低度和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝治療的ELATE研究中，具有出血危險(xiǎn)因素的患者在隨后的隨訪中表現(xiàn)出較高的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)［7］。但對(duì)＞75歲的患者來說無限期抗凝治療可明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)目前尚無令人信服的證據(jù)表明高齡可增加再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)，所以不推薦年齡＞75歲的初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者給予無限期抗凝治療［7］。

5.2 個(gè)體再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 如前所述，初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者10年內(nèi)再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)約為50%。如果識(shí)別出的另外50%不會(huì)再發(fā)VTE患者成為可能，則這些患者可安全地停用抗凝藥物。當(dāng)前的證據(jù)提示女性，停用抗凝藥物后1個(gè)月時(shí)D-二聚體正常［12］，超聲不存在殘余深靜脈血栓［6］，不存在遺傳和獲得性血栓形成傾向［1］，不存在血栓形成后綜合征［19］時(shí)可以將這些患者視為再發(fā)VTE的低危患者［18］。在這些因素中，停用抗凝藥物后1個(gè)月時(shí)D-二聚體正常似乎是具有最大可能性識(shí)別低再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者的方法，也就是說這些患者可不給予無限期抗凝治療［12］。另外，Rodger等［19］提出結(jié)合可獨(dú)立預(yù)測(cè)再發(fā)低危 (如女性和低D-二聚體等)的因素去識(shí)別治療3個(gè)月后可安全停用抗凝藥物的特發(fā)性VTE亞組患者可能更為可取。

現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到初次發(fā)生VTE時(shí)的臨床情況是影響再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的最重要的因素［20］。如果VTE伴有主要不可逆危險(xiǎn)因素例如癌癥停用抗凝藥物后患者則有非常高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)第1年≥15%。所以，活動(dòng)性癌癥有初次發(fā)作VTE的患者通常應(yīng)給予無限期的抗凝治療［9］。與此相反，如果VTE是由主要可逆性危險(xiǎn)因素激惹所致，例如近期外科手術(shù)，則在治療3個(gè)月后停用抗凝藥物的患者發(fā)生再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)非常低第1年≤3%［1，20］。

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