李賽謀， 戚 進(jìn)， 寇俊萍*

(1.中國藥科大學(xué)中藥復(fù)方研究室，江蘇 南京 211198;2.中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211198)

具有獨(dú)特生物活性的天然產(chǎn)物是新藥創(chuàng)制及先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要來源［1］。天然二苯甲酮是存在于鳶尾科、藤黃科、樟科、?？?、薔薇科、瑞香科、桃金娘科等植物中具特殊結(jié)構(gòu)的一類化合物，分布于植物的葉、根、果、莖、花等各個(gè)部位中，一般認(rèn)為其是生物體內(nèi)合成酮(xanthone)的中間體，由2個(gè)苯環(huán)通過一個(gè)羰基相連而構(gòu)成含有13個(gè)碳原子的骨架母核(1)，并連接有羥基、甲氧基、糖基、異戊烯基等主要取代基。該類天然化合物具有抗過敏、抗炎及心血管保護(hù)等多種生物活性，已逐漸為國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注，相關(guān)研究報(bào)道也與日俱增。

1 來源于植物的天然二苯甲酮類化合物的主要結(jié)構(gòu)及分布特點(diǎn)

天然二苯甲酮在植物中可以多種結(jié)構(gòu)形式存在，其中以苷元、氧苷、碳苷等結(jié)構(gòu)較為常見。

1.1 天然二苯甲酮苷元類

天然二苯甲酮苷元在結(jié)構(gòu)上具有高度相似性(見表1)，通常 B環(huán)在2、4、6位有取代，呈間苯結(jié)構(gòu)，而A環(huán)在2'、5'位少有取代，2'位羥基只是在來源于藤黃屬福木的化合物2結(jié)構(gòu)中被發(fā)現(xiàn)，5'位羥基也僅出現(xiàn)在來源于金絲桃的化合物4中。但也有些苷元的B環(huán)在2、3、4位有取代，而A環(huán)均少見取代，如化合物11～14，其中個(gè)別化合物在A或B環(huán)上有亞甲基連接，如化合物11和14。此外，天然二苯甲酮苷元類化合物上的取代基也較為單一，主要為酚羥基或甲氧基。

表1 天然二苯甲酮苷元類化合物的常見結(jié)構(gòu)及其在植物中的分布Table 1 Common structures and distributions of natural benzophenone aglycones in plants

由表1可見，天然二苯甲酮苷元主要存在于藤黃屬、金絲桃屬等植物中，其中鳶尾酚酮(iriflophenone，8)分布較廣，主要分布于瑞香科沉香屬土沉香的葉子和鳶尾科植物的地下部分。

1.2 天然二苯甲酮氧苷類

目前已發(fā)現(xiàn)的天然二苯甲酮氧苷類化合物主要存在于金絲桃屬、南香屬、番石榴屬、沉香屬等植物中，且大多來源于植物的葉子或地上部分，其糖基主要有葡萄糖、鼠李糖和木糖，如化合物15～43。其中，具有相同母核結(jié)構(gòu)的化合物15～23分別來源于骨碎補(bǔ)屬闊葉骨碎補(bǔ)(Davallia solida)根莖［11］、山欖屬山欖(Planchonella obovata)和沉香屬土沉香葉子［5，12-13］以及南香屬珙桐(Gnidia involucrata)、藤黃屬黑柴(Coleogyne ramosissim)和環(huán)紋金絲桃地上部分［12，14-16］，化合物 24 ～33 分別來源于金絲桃屬環(huán)紋金絲桃、短柄金絲桃(Hypericum pseudopetiolatum var.kiusianum)和金絲桃(Hypericum thasium)地上部分［17-19］，化合物 34 ～36 分別來源于黃牛木屬黃牛木(Cratoxylum cochinchinense)和越南黃牛木(Cratoxylum formosum)莖部［20-21］，化合物37～39分別來源于番石榴屬番石榴(Psidium guajava)葉子、金絲桃屬植物(Hypericum thasium)地上部分、藤黃屬莽吉柿果實(shí)和遠(yuǎn)志屬遠(yuǎn)志(Polygala tenuifolia)植物皮［19，22-24］，化合物 40 ～43 分別來源于番石榴屬番石榴果實(shí)和葉子［25-26］。此外，該類化合物中二糖苷(如化合物39和20)少見報(bào)道，而有些化合物的糖基上羥基被乙酰基化或沒食子?；?如化合物16、18、41～43)。由于二苯甲酮氧苷結(jié)構(gòu)上具有較多酚羥基，故大部分二苯甲酮氧苷的水溶性都較好。

1.3 天然二苯甲酮碳苷類

碳苷是一類結(jié)構(gòu)較為特殊的苷類化合物，其糖基是以碳－碳鍵直接連接在苷元上。天然二苯甲酮碳苷的形成與黃酮碳苷極為相似，即由苷元酚羥基所活化的鄰位或?qū)ξ簧系臍渑c糖的端基羥基脫水縮合而成。故該類化合物的糖基總是連接在具間二酚或間三酚結(jié)構(gòu)的苯環(huán)上，但由于天然二苯甲酮的A環(huán)上少見間二酚或間三酚，所以二苯甲酮碳苷的糖基常連接在二苯甲酮的B環(huán)上。天然二苯甲酮碳苷主要存在于芒果屬、沉香屬、遠(yuǎn)志屬等植物中，如化合物44～56。其中，具有相同母核結(jié)構(gòu)的化合物44～48分別來源于芒果屬芒果(Mangifera indica)葉子(Tanaka 等，Chem Pharm Bull，1984 年)，化合物49～51則分別來源于芒果屬芒果和沉香屬土沉香葉子以及南香屬珙桐地上部分［5，13，27-28］，化合物52～54來源于遠(yuǎn)志屬小花遠(yuǎn)志(Polygala telephioides)全草［29-31］，化合物55和56分別來源于遠(yuǎn)志屬小花遠(yuǎn)志根部和遠(yuǎn)志植物皮［24，30］。目前的研究結(jié)果顯示，這類化合物上取代的糖基一般只有葡萄糖，少見其他類型糖基取代，而且有些化合物的糖基上羥基被沒食子酰基取代(如化合物46～48)，但鮮見阿魏酰基及其衍生物取代(如化合物54，其糖基的C-4位被5-羥基阿魏酰基取代)。二苯甲酮類碳苷的理化性質(zhì)與其他類型的碳苷相似，具有溶解度小、尤其難溶于酸性水溶液等特點(diǎn)。

1.4 其他類

在植物中，天然二苯甲酮還可代謝衍生出其他多種取代的化合物，如化合物57～70。其中，具有相同母核結(jié)構(gòu)的化合物57～60分別來源于藤黃科植物(Garcinia pseudoguttifera、Garcinia myrtifolia 和Vismia cayennensis)皮、木芯和葉(Spino等，Phytochemistry，1995 年;Fuller等，J Nat Prod，1999 年;Alia等，Phytochemistry，2000年)，化合物61和62也來源于藤黃科植物(Vismia cayennensis)葉(Fuller等，J Nat Prod，1999年)，化合物63和64則來源于藤黃屬植物(Garcinia benthami)皮和葉［32］，而具有不同或相似結(jié)構(gòu)的化合物65～70分別來源于毛茛屬貓爪草(Ranunculus ternatus)根部［33］、沉香屬土沉香葉［4］、藤黃屬木竹子莖部［6］、藤黃科植物(Vismia cayennensis)葉(Fuller等，J Nat Prod，1999 年)和藤黃屬斐濟(jì)藤黃(Garcinia pseudoguttifera)木芯(Alia等，Phytochemistry，2000年)。這些化合物中以異戊烯基的單取代或多取代較為常見，而異戊烯基的雙鍵活化后還可與酚羥基形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)(如化合物61～64、69、70等)，且該類化合物大多還能進(jìn)一步衍生化而形成更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)(如藤黃酸)。此外，天然二苯甲酮還有一些罕見的結(jié)構(gòu)類型，如在沉香屬土沉香葉中發(fā)現(xiàn)的化合物66，其碳苷糖基上的羥基與酚羥基縮合而形成五元環(huán)結(jié)構(gòu)。

2 來源于植物的天然二苯甲酮類化合物的生物活性

2.1 抗過敏及抗炎活性

目前，過敏性鼻炎、哮喘、特發(fā)性皮炎、結(jié)腸炎、食物過敏、藥物過敏等過敏性疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢，這已成為各國政府衛(wèi)生和健康部門高度關(guān)注的問題，世界衛(wèi)生組織也已把過敏性疾病列為21世紀(jì)需重點(diǎn)研究和防治的三大疾病之一。筆者所在課題組通過實(shí)驗(yàn)考察了化合物19(即 2-O-α-L-鼠李糖-4，6，4'-三羥基二苯甲酮)的抗過敏活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn):該化合物以20 mg·kg－1劑量灌胃給予雄性ICR小鼠，可明顯抑制由抗二硝基苯基化免疫球蛋白E單克隆抗體(anti-DNP IgE MAb)所致的皮膚水腫、瘙癢和自發(fā)活動(dòng)增加，抑制率分別為64.93%、68.91%和91.11%;并對(duì)由組胺和P物質(zhì)誘發(fā)的小鼠皮膚過敏反應(yīng)也有顯著抑制作用;而在通過尾靜脈注射IgE MAb和在兩耳內(nèi)外側(cè)涂以0.15%2，4-二硝基氟苯(DNFB)丙酮溶液制備雌性BALB/C小鼠過敏模型前給小鼠單劑量灌胃本品20 mg·kg－1，可明顯抑制模型小鼠急性相、遲發(fā)相和極遲發(fā)相過敏反應(yīng);此外，給通過腹腔注射二硝基苯酚－豬蛔蟲提取物和鋁凝膠以及在兩耳內(nèi)外側(cè)涂以0.15%DNFB丙酮溶液建立的雄性BALB/C小鼠慢性皮膚過敏模型連續(xù)10 d腹腔注射本品5或20 mg·kg－1，均可明顯抑制模型小鼠的二相耳廓腫脹，抑制率明顯高于陽性對(duì)照藥FK506，且無FK506的抑制胸腺指數(shù)和升高血清IgE水平的副作用;其中5 mg·kg－1劑量組小鼠的瘙癢次數(shù)也顯著減少。本課題組的實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，該化合物在5～20 mg·kg－1劑量范圍內(nèi)，可劑量依賴性地減少醋酸導(dǎo)致的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，延長扭體潛伏期。上述研究表明，化合物19具有較好的抗過敏活性［34-35］。

Fu等［22］在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，化合物 37在10 mmol·L－1濃度下可顯著抑制大鼠腹膜巨噬細(xì)胞中一氧化氮(NO)的分泌，抑制率為38.60%。提示，該化合物有一定的抗炎活性。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制活性

Feng 等［5］用對(duì)硝基苯-α-葡萄糖苷(PNPG)作為酶底物，考察了從白木香葉中分離得到的二苯甲酮類化合物8、19、49和50對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其 IC50分別為(138.3±7.3)、(143.7±10.6)、(165.1±11.3)和(273.6±14.5)mg·L－1，活性明顯高于陽性對(duì)照藥阿卡波糖(IC50為372.0 ±37.8 mg·L－1)。王濤等［36］也采用類似的試驗(yàn)方法研究了化合物49的生物活性，結(jié)果顯示，該化合物在400 mol·L－1濃度下作用15 min，對(duì) α-葡萄糖苷酶的抑制率達(dá)63.7%;而在大鼠糖耐量試驗(yàn)中，將禁食20～24 h的Wistar雄性大鼠隨機(jī)分為3組，給藥組大鼠經(jīng)口給予該化合物15 mg·kg－1，正常對(duì)照組及未給藥組大鼠則給予對(duì)照溶劑，0.5 h后，給藥組和未給藥組大鼠經(jīng)口給予20%蔗糖溶液(5 mL·kg－1)造模，正常對(duì)照組大鼠給予雙蒸水，造模0.5 h后，測定各組大鼠血清中葡萄糖含量，結(jié)果，正常對(duì)照組大鼠血糖值為(756 ±37)mg·L－1，未給藥組大鼠血糖值為(1617±71)mg·L－1，表明造模成功，而給藥組大鼠血糖值為(1254±58)mg·L－1，較未給藥組大鼠顯著降低(P＜0.01)，提示該化合物能有效提高大鼠的糖耐量。另有研究顯示，化合物23在100 mg·L－1濃度下對(duì) α-葡萄糖苷酶抑制率可達(dá)(91.4±6.3)%［12］。上述研究結(jié)果提示，天然二苯甲酮類成分具有防治糖尿病的潛在應(yīng)用前景。

2.3 心血管保護(hù)活性

?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase，ACAT)是細(xì)胞內(nèi)唯一的膽固醇酯合成酶(Chang等，Ann Rev Biochem，1996年)，在動(dòng)脈粥樣硬化病理過程中發(fā)揮重要作用(Accad等，J Clin Invest，2000年)?；衔?11在0.40 mmol·L－1濃度下對(duì)ACAT的抑制率達(dá)(54.0±0.7)%，表明其具有一定的調(diào)節(jié)血脂、阻止動(dòng)脈硬化等心血管保護(hù)作用［9］。

2.4 其他活性

有研究表明，化合物49具有抗幽門螺桿菌活性，對(duì)胃黏膜潰瘍有一定的保護(hù)作用［27］;化合物60則顯示出較強(qiáng)的抗 HIV活性，EC50為11 mg·L－1(Fuller等，J Nat Prod，1999年);而化合物 19具有瀉下作用［13］。

3 結(jié)語

近年來，隨著天然藥物研究的迅猛發(fā)展，自然界中多種特異性母核結(jié)構(gòu)成分被發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特的藥理活性，其中二苯甲酮即是一類具有特殊骨架類型的天然產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)較為簡單，取代基及取代位置均有高度相似性，其無論是苷元、氧苷、碳苷或其它結(jié)構(gòu)類型，均以B環(huán)的2、4、6位取代居多，占95%以上。此外，目前的研究顯示，該類成分在植物中的分布也較為集中，尤在藤黃屬、瑞香屬、芒果屬、金絲桃屬等植物中較為多見，且大多存在于植物的葉中，但在常用中藥中，除射干和遠(yuǎn)志外，少有二苯甲酮類成分的報(bào)道。

目前有關(guān)天然二苯甲酮類化合物生物活性的報(bào)道主要集中在其抗過敏、抑制α-糖苷酶以及心血管保護(hù)作用等方面，并顯示其具有效劑量低、副作用小等優(yōu)勢，而從藤黃屬植物分離得到的某些二苯甲酮類衍生物則具有抗HIV和抗真菌活性以及細(xì)胞毒性［37］，臨床應(yīng)用前景廣闊。還有研究表明，經(jīng)過修飾的天然二苯甲酮具有更為顯著的抗炎、抗腫瘤、抗菌等活性。如，基于天然二苯甲酮類化合物藤黃酸而研制的抗腫瘤注射劑已申報(bào)用于臨床研究?？梢韵嘈?，隨著人們對(duì)天然二苯甲酮類化合物的生物活性及其構(gòu)效關(guān)系研究的深入，必將促進(jìn)新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

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