馬 萍，薛 燕，王 磊，宋詩鐸

(1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染病研究所，天津300211;2山東大學(xué)第二醫(yī)院)

慢性乙型肝炎是導(dǎo)致肝硬化的常見原因，而乙肝病毒復(fù)制活躍的乙型肝炎肝硬化患者更易于發(fā)生肝功能失代償。一旦出現(xiàn)肝功能失代償，患者5年生存率在14%左右［1］。干擾素抗病毒治療容易誘發(fā)肝功能惡化，而核苷(酸)類似物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乙型肝炎肝硬化失代償期患者的治療，通過抑制病毒復(fù)制，可以改善肝功能，糾正肝功能失代償，提高生活質(zhì)量及生存率，延緩病情進(jìn)展及肝移植需求［2，3］。目前關(guān)于其長期療效的資料尚不多見，本研究對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年9月～2011年9月在天津市傳染病醫(yī)院及山東大學(xué)第二醫(yī)院就診并臨床診斷為慢性乙型肝炎失代償期肝硬化的患者78例，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，入選標(biāo)準(zhǔn):(1)血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性，同時(shí)乙型肝炎e抗原(HBeAg)或乙型肝炎e抗體(HBeAb)陽性;(2)乙肝病毒DNA(HBV DNA)定量≥3 log10拷貝/mL;(3)失代償期肝硬化且 Child-Pugh評(píng)分為B級(jí)或C級(jí);(4)知情同意進(jìn)行抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重疊丙肝、丁肝、巨細(xì)胞病毒、EB及艾滋病病毒感染者;(2)其他原因如自身免疫性疾病、酒精性肝病、藥物性肝病及遺傳代謝性肝病所致的肝硬化以及腫瘤等;(3)血清肌酐增高;(4)凝血酶原活動(dòng)度＜20%。根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)狀況及治療意愿將患者隨機(jī)分為兩組，治療組46例，男41例、女5例，年齡32～68(40±12)歲，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)26例、C級(jí)20例。對(duì)照組32例，男28例、女4例，年齡37～69(43±11)歲，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)20例、C級(jí)12例。兩組年齡、性別及病情均有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組給予核苷(酸)類似物抗病毒治療，即拉米夫定100 mg/d、阿德福韋酯10 mg/d、替比夫定600 mg/d或恩替卡韋0.5 mg/d，如出現(xiàn)拉米夫定或替比夫定耐藥，則加用或換用阿德福韋酯10 mg/d，或換用恩替卡韋1.0 mg/d。使用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋治療者分別為19、10、4和13例，抗病毒治療同時(shí)給予還原型谷胱甘肽、水溶性及脂溶性維生素、奧美拉唑、輸注白蛋白及血漿，口服或靜脈輸入利尿劑，如發(fā)生腹水感染應(yīng)用抗生素等護(hù)肝、支持和對(duì)癥治療。對(duì)照組僅給予護(hù)肝、支持和對(duì)癥治療。隨訪過程中發(fā)生肝癌、肝移植、死亡或自行中斷治療者停止觀察。治療組隨訪時(shí)間為11～52個(gè)月，平均33.4個(gè)月;對(duì)照組隨訪時(shí)間為7～34個(gè)月，平均23.6個(gè)月。

1.2.2 檢測方法 治療期間每4～12周復(fù)查肝功能:包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、膽堿酯酶(CHE);每12周復(fù)查HBV DNA定量、乙肝病毒標(biāo)志物及肝纖維化指標(biāo)1次。肝纖維化指標(biāo)包括透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)。結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)肝功能、肝臟形態(tài)學(xué)變化、Child-Pugh分級(jí)和臨床結(jié)局。肝功能采用美國貝克曼(Beckman)全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測，HBsAg、乙型肝炎表面抗體(HBsAb)、HBeAg、HBe-Ab、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)采用美國雅培(Abbott)公司第二代試劑微粒子酶聯(lián)免疫法(MEIA)檢測，HBV DNA載量采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測，試劑由廣州達(dá)安基因診斷中心生產(chǎn)，檢測下限為103拷貝/mL。觀察期間發(fā)生肝移植、肝癌、死亡或自行中斷治療者停止觀察。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用ˉx±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以M(Q1，Q3)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。2組間Child-Pugh分級(jí)及發(fā)生肝癌、肝移植、死亡的比例行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清肝功能指標(biāo)、HBV DNA定量及肝纖維化指標(biāo)比較 見表1。

2.2 兩組治療后Child-Pugh分級(jí)變化情況比較抗病毒治療后，治療組有24例Child-Pugh分級(jí)降至A級(jí)，而對(duì)照組僅2例，且對(duì)照組患者Child-Pugh分級(jí)C級(jí)的例數(shù)有所上升，2組治療后Child-Pugh分級(jí)變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.06，P＜0.05)。見表 2。

表1 兩組治療前后血清肝功能指標(biāo)、HBV DNA定量及肝纖維化指標(biāo)比較

表2 兩組治療后Child-Pugh分級(jí)變化情況比較［例(%)］

2.3 兩組臨床結(jié)局比較 隨訪期間，治療組死亡2例(4.35%)，發(fā)生肝癌 1 例(2.17%)，沒有患者接受肝移植;對(duì)照組中死亡4例(12.50%)，發(fā)生肝癌7 例(21.88%)，肝移植 1 例(3.13%)，對(duì)照組發(fā)生肝癌的患者明顯多于治療組 (χ2=7.958，P=0.005)。治療組中的2例死亡患者入組時(shí) Child-Pugh分級(jí)均為C級(jí)，抗病毒治療半年后血清HBV DNA定量均下降至檢測水平以下(＜103拷貝/mL)，其中1例患者服用拉米夫定半年，因消化道大出血死亡，1例服用阿德福韋酯約1年，出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染死亡。

3 討論

失代償性乙型肝炎肝硬化屬于終末期肝病，HBV復(fù)制所引起的肝細(xì)胞反復(fù)炎性反應(yīng)壞死是肝炎肝硬化病情進(jìn)展的主要原因。目前各國乙型肝炎防治指南均指出失代償期的乙型肝炎肝硬化患者，只要體內(nèi)HBV DNA可測，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，而不必考慮ALT水平及病毒載量［3，4］。本研究顯示，治療組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST及TBIL水平均較治療前下降，說明經(jīng)抗病毒治療后患者肝細(xì)胞炎癥壞死減輕，血清ALB及CHE水平較治療前升高，提示肝臟合成功能顯著改善，患者在治療后期基本不需要輸入外源性ALB，CHE水平因受外界因素影響較小，能更加客觀地反映肝臟的合成功能［5］;對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)肝及對(duì)癥治療，患者AST和TBIL水平較之前無明顯變化，提示肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)持續(xù)存在，ALB水平均較之前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與輸入外源性ALB有關(guān)，而CHE水平下降明顯，提示應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療可以改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝臟合成功能［6～8］。

經(jīng)應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療后，治療組患者的血清HBV DNA載量逐漸下降，且下降幅度及陰轉(zhuǎn)率隨療程延長逐漸增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組中2例治療前Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)的患者在服用核苷(酸)類似物半年至1年后雖均出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，血清HBV DNA定量＜103拷貝/mL，但仍死于肝硬化并發(fā)癥，提示失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)盡早抗病毒治療［9］，且只要HBV DNA陽性，可不必考慮ALT水平。治療組發(fā)生肝癌的患者顯著少于對(duì)照組，提示抗病毒治療能降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝癌發(fā)生率。治療組有2例患者死亡，而對(duì)照組死亡4例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究表明，對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，給予核苷(酸)類似物抗病毒治療，安全性良好，能使肝臟的炎癥活動(dòng)及纖維化程度減輕，肝細(xì)胞儲(chǔ)備功能得到改善、延緩病情的進(jìn)展及肝移植需求，降低肝癌的發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，改善臨床結(jié)局等。但對(duì)于部分晚期肝硬化患者，抗病毒治療則對(duì)其臨床結(jié)局的影響則不明顯。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志(電子版)，2010，3(1):40-56.

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