張正娥 王 燕

1.湖北省荊州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州 434020；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430071

胎兒生長受限（Fetal Growth Restriction，F(xiàn)GR）是產(chǎn)科主要并發(fā)癥之一，圍生兒病死率為正常嬰兒的4～6倍，病因復(fù)雜，迄今尚未完全清楚。有研究資料表明，胎兒生長發(fā)育與孕婦血液流變學(xué)狀態(tài)密切相關(guān)[1-2]。本文通過給予FGR孕婦川芎嗪注射液進(jìn)行臨床干預(yù)，探討其對(duì)FGR孕婦血液流變性的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年3月～2007年6月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院就診并經(jīng)B超診斷為不均稱型FGR的患者34例，入選標(biāo)準(zhǔn)：初產(chǎn)婦、單胎妊娠、孕26～36周、平常月經(jīng)周期規(guī)律。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期感染、相關(guān)病理妊娠及妊娠合并癥、孕婦有不良嗜好及胎兒畸形等。將FGR患者隨機(jī)分為川芎嗪組（A組）及營養(yǎng)支持組（B組），各17例。同時(shí)選擇同期武漢大學(xué)中南醫(yī)院定期產(chǎn)檢并分娩、孕26～36周的正常初產(chǎn)婦30例作為正常妊娠對(duì)照組（C組）。三組孕婦一般情況（年齡、身高、體重指數(shù)、血壓、妊娠次數(shù)、孕齡、分娩孕周）及各孕齡組人數(shù)構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其中，各組孕齡偏于36周的均不超過3例，具有可比性。見表1、2。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]

①核實(shí)孕齡，據(jù)第6版《婦產(chǎn)科學(xué)》孕齡計(jì)算方法，校正所有入選孕婦的孕齡。②動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)宮高增長速度：連續(xù)3周測(cè)量宮高在標(biāo)準(zhǔn)曲線第10百分位數(shù)以下，或增長緩慢或停滯不升，或計(jì)算胎兒生長發(fā)育指數(shù)=宮高（cm）-3×（月份＋1），胎兒生長發(fā)育指數(shù)＜-3為篩選FGR指標(biāo)。③B超測(cè)量胎兒生長徑線值及胎兒體重估計(jì)（EFW）在同孕齡第10百分位數(shù)以下或低于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胎頭雙頂徑（BPD）：若增長＜2.0 mm/周，或＜4.0 mm/3周，或＜6.0 mm/4周，或于孕晚期（28～36 周）＜ 1.7 mm/周；或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胎兒股骨長度（FL）：31周前平均增長＜2.0 mm/周，31周后平均＜1.0 mm/周，均可診斷 FGR。④B 超測(cè)量胎兒頭圍（HC）、腹圍（AC）、FL，HC/AC 比值若大于同孕周正常值的第95百分位數(shù)，或FL/AC比值大于0.24，則不均稱型FGR診斷成立。⑤B超提示臍血流峰谷比值S/D≥3.0可作為參考指標(biāo)。

表1 三組孕婦一般情況比較（）

表1 三組孕婦一般情況比較（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 平均年齡（歲） 身高（m） 體重指數(shù) 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）妊娠次數(shù)（次）開始監(jiān)測(cè)孕周（周）分娩孕周（周）開始監(jiān)測(cè)至分娩的周數(shù)（周）A組B組C組17 17 30 27.12±4.43 27.47±2.58 26.33±3.64 1.59±0.44 1.61±0.43 1.59±0.41 23.03±1.67 23.38±2.54 23.27±1.83 107.65±8.87 104.94±8.86 107.27±9.76 65.29±4.36 65.53±4.03 66.60±5.64 2.35±1.27 2.53±1.51 2.30±1.32 31.42±1.74 31.53±2.25 31.28±2.13 38.31±1.29 38.71±0.97 38.80±0.87 6.89±2.52 7.18±2.35 7.53±2.07

表2 三組不同孕齡人數(shù)構(gòu)成比（例）

1.3 方法

1.3.1 治療方法 診斷為FGR的孕婦（即A、B組）均給予1個(gè)療程（7 d）治療：①常壓間斷低流量給氧 30 min，流量 2～4 L/次，2次/d；②靜脈滴注5%葡萄糖500 mL，1次/d。③5%葡萄糖500 mL+ATP 40 mg+CoA 100 U+肌苷0.4 g+嘉利多維（復(fù)合維生素）2.0 g，靜脈滴注，1次/d；④8.5%樂凡命（復(fù)方氨基酸注射液）250 mL，靜脈滴注，1次/2d；A組每日應(yīng)用鹽酸川芎嗪注射液160 mg加入②中靜脈滴注（滴速為40滴/min），其余支持治療兩組相同；C組定期產(chǎn)檢，不予特殊處理。

1.3.2 檢測(cè)方法 孕婦于治療前2 h及1個(gè)療程用藥結(jié)束后24 h內(nèi)分別空腹抽取肘靜脈血4 mL，正常孕婦于入選開始監(jiān)測(cè)時(shí)空腹抽取肘靜脈血4 mL，以固相抗凝劑肝素（10～20 U/mL血）抗凝。采血后于4 h內(nèi)完成測(cè)試，若存于4℃冰箱則可延長至12 h。由我院檢驗(yàn)科固定檢驗(yàn)師利用普利生TM-8804血液流變測(cè)試儀檢測(cè)各標(biāo)本血液流變學(xué)參數(shù)。包括：血漿黏度（plasm viscosity，PV）、紅細(xì)胞壓積（haenatocrit，HCT）、全血低切（5/s）黏度（blood viscosity at low shear rate，LBV）、全血中切（30/s）黏度（blood viscosity at middle shear rate，MBV）、全血高切（200/s）黏度（blood viscosity at high shear rate，HBV）。 B 超監(jiān)測(cè)A、B組孕婦治療前后及正常孕婦臍血流阻力指標(biāo)，即臍動(dòng)脈血流速度峰谷比 （S/D）、脈動(dòng)指數(shù) （PI）、阻力指數(shù)（RI）；孕婦分娩后記錄胎齡及新生兒出生體重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用雙變量相關(guān)分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦血液流變學(xué)參數(shù)比較

三組LBV、MBV、HBV及HCT水平與女性正常值相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前，A組與B組LBV、MBV、HBV、PV及HCT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但較C組均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，A組LBV值較治療前明顯下降（P＜0.05）；而B組LBV值較治療前下降不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，A組LBV值顯著低于B組（P＜0.05），而兩組MBV、HBV、HCT、PV值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.2 三組臍血流阻力情況比較

治療前，A組與B組相比，S/D、PI及RI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），但 A、B 組與 C 組相比，S/D、PI及 RI均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，A組與B組S/D、PI及RI值均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，A組S/D、PI及RI的降幅均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 4、5。

2.3 三組分娩平均孕齡及新生兒平均出生體重比較

三組分娩平均孕齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A、B組新生兒平均出生體重均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 見表 6。

2.4 FGR孕婦全血黏度低切值、臍血流阻力指標(biāo)及新生兒出生體重間的相關(guān)性

A、B組LBV值與新生兒出生體重呈負(fù)相關(guān)，與S/D、PI、RI呈正相關(guān)（P ＜ 0.05）；S/D、PI、RI與新生兒出生體重呈顯著負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05）。 見表 7。

表3 三組孕婦血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

表3 三組孕婦血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與 B 組治療前相比，△P ＞ 0.05；與 C 組相比，▲P ＜ 0.05；與同組治療前相比，★P ＜ 0.05，☆P ＞ 0.05；與 B 組治療后比較，□P ＜ 0.05，■P ＞ 0.05

組別 LBV（mPa·s） MBV（mPa·s） HBV（mPa·s） PV（mPa·s） HCT（L/L）A組B組治療前治療后治療前治療后C組時(shí)間 例數(shù)17 17 17 17 30女性正常參考值7.01±0.97△▲6.01±0.74★□6.76±0.73▲6.65±0.78☆5.84±0.50 7.98±1.32 4.33±0.54△▲4.07±0.43★■4.35±0.38▲4.31±0.40☆3.75±0.24 4.68±0.60 3.34±0.36△▲3.21±0.29★■3.36±0.31▲3.34±0.37☆3.26±0.27 3.61±0.42 1.32±0.13△▲1.29±0.08☆■1.34±0.09▲1.32±0.06☆1.27±0.07 1.38±0.11 0.35±0.04△▲0.34±0.03☆■0.36±0.02▲0.36±0.02☆0.33±0.03 0.39±0.03

表4 三組臍血流阻力指標(biāo)比較（）

表4 三組臍血流阻力指標(biāo)比較（）

注：與B組治療前比較，■P＞0.05；與C組比較，△P＜0.01；與同組治療前相比，▲P ＜ 0.01；與 C 組治療后比較，★P ＞ 0.05，☆P ＜ 0.05

例數(shù) S/D PI RI A組B組組別 時(shí)間治療前治療后治療前治療后C組17 17 17 17 30 2.83±0.27■△2.44±0.28▲★2.81±0.33△2.56±0.28▲★2.41±0.32 0.95±0.08■△0.76±0.12▲★0.88±0.11△0.78±0.09▲★0.74±0.09 0.62±0.04■△0.54±0.05▲★0.63±0.05△0.60±0.04▲☆0.56±0.05

表5 治療后A、B組臍血流阻力指標(biāo)下降幅度比較（）

表5 治療后A、B組臍血流阻力指標(biāo)下降幅度比較（）

組別 例數(shù) △S/D △PI △RI A組 17 B組 17 P值0.39±0.16 0.25±0.17 0.022 0.19±0.07 0.09±0.04 0 0.08±0.04 0.03±0.14 0.001

表6 三組分娩平均孕齡及新生兒平均出生體重比較（）

表6 三組分娩平均孕齡及新生兒平均出生體重比較（）

注：與 C 組比較，△P ＞ 0.05，▲P ＜ 0.01；與 B 組比較，■P ＜ 0.05

組別 例數(shù) 分娩平均孕齡（周） 新生兒平均出生體重（g）A組 17 B組 17 C組 30 38.31±1.29△38.71±0.97△38.80±0.87 2917.65±403.09▲■2735.29±158.87▲3263.33±232.65

表7 全血黏度低切值、胎兒臍血流及新生兒體重間的相關(guān)性（r）

3 討論

孕婦正常生理代謝及胎兒生長發(fā)育都需要有良好的血液循環(huán)，循環(huán)功能障礙可造成胎兒營養(yǎng)物質(zhì)供給及利用障礙。血管的內(nèi)在流動(dòng)性，即血液流變學(xué)關(guān)系到組織器官的血流量[5-6]。血液流動(dòng)時(shí)必須克服其本身的摩擦阻力，即血液黏度。毛細(xì)血管因缺乏平滑肌細(xì)胞，不能通過收縮使內(nèi)徑推動(dòng)血液循環(huán)，其主要依靠血液的流動(dòng)性發(fā)揮作用。因此，血液的流動(dòng)性對(duì)微循環(huán)尤為重要。孕婦血容量自妊娠6～8周開始逐漸增加，至妊娠32～34周達(dá)到高峰，并維持此水平至分娩。血容量的增加包括血漿及紅細(xì)胞的增加，其中，血漿的增加多于紅細(xì)胞的增加，從而出現(xiàn)血液稀釋，血細(xì)胞比容降低，血液黏度下降，該生理變化有利于改善血液流變學(xué)，保證胎盤的血供，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[6]。妊娠期高血壓疾?。≒IH）可導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育受限，其病理生理基礎(chǔ)顯示全身小血管痙攣，內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管壁通透性增加，水份滲出使血液濃縮，血細(xì)胞比容增高，血液黏滯性增高，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)；同時(shí)由于血漿蛋白丟失，膠體滲透壓下降，進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)的水份增多，則紅細(xì)胞變形能力下降，血流緩或不暢，導(dǎo)致胎盤絨毛缺氧再灌注損傷[7-8]。但非PIH所致FGR的血液流變學(xué)變化，目前報(bào)道尚不多。復(fù)雜的物理、化學(xué)因素綜合作用決定血液黏度值。一般認(rèn)為，血液黏度與切變率的變化相關(guān)，切變率低的血液黏度高，反之，切變率逐升高則血液黏度逐漸下降，最后趨向一個(gè)平衡值。從解剖和生理角度來看，人胎盤絨毛的血液循環(huán)是低壓、低阻和低切變率循環(huán)[9]。胎盤絨毛間隙血流是以“停-進(jìn)”為特點(diǎn)，即停止后再重新建立血流。相對(duì)來說，胎盤微循環(huán)中紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)是血液黏度增高的潛在危險(xiǎn)因素。Marumoto[10]研究表明，F(xiàn)GR患者血液流變學(xué)變化主要表現(xiàn)為LBV的升高，而紅細(xì)胞變形性明顯下降，并且發(fā)現(xiàn)LBV與新生兒出生體重呈顯著負(fù)相關(guān)。因此，母體的血液流變學(xué)狀態(tài)影響著胎兒生長發(fā)育。

本研究資料顯示，治療前三組孕婦的全血黏度高中低切值、紅細(xì)胞壓積均較正常人參考值明顯下降，體現(xiàn)了妊娠期隨孕期進(jìn)展的血液流變學(xué)特點(diǎn)。這與有妊高征傾向的FGR孕婦血液黏度高于正常值的報(bào)道不一致[11]，可能與本研究篩除了因妊娠并發(fā)癥及合并癥所致的FGR病例，減少了外源性病理因素對(duì)血液流變學(xué)的影響有關(guān)。但治療前FGR孕婦與正常妊娠對(duì)照組孕婦相比，LBV顯著增高（P＜0.05），表明FGR患者存在胎盤微循環(huán)功能障礙，進(jìn)而影響胎兒氧及營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)狀況。臍動(dòng)脈血蘊(yùn)藏著胎兒胎盤循環(huán)的大量信息，臍血流阻力指標(biāo)與子宮胎盤血管床的阻力有良好的相關(guān)性，可以通過了解臍動(dòng)脈血流信息來推斷胎盤功能及胎兒宮內(nèi)情況。本研究分析了LBV、臍血流及新生兒出生體重三者之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)LBV與S/D、PI、RI呈顯著正相關(guān) （P＜0.05），與新生兒出生體重呈顯著負(fù)相關(guān)（P ＜ 0.05），S/D、PI、RI與新生兒出生體重呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.01），這與Marumoto[10]的報(bào)道一致。進(jìn)一步證明血液黏度增高致胎盤微循環(huán)阻力增加，影響胎兒的生長發(fā)育。

川芎嗪是傳統(tǒng)的活血化淤、理氣之藥，從傘形科藻本屬植物川芎中提取，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪（TMPZ）。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川芎嗪可以通過拮抗內(nèi)皮素，阻斷鈣通道，調(diào)節(jié)血栓素A2/前列腺素I2系統(tǒng)平衡，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷含量，抑制小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖。體外測(cè)定川芎嗪還能增強(qiáng)紅細(xì)胞變形性，抗血小板聚集，改善血液流變性，降低血液黏度，即能改善子宮胎盤絨毛微循環(huán)，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[12]。Lin等[13]利用體外細(xì)胞培養(yǎng)法研究川芎嗪對(duì)缺氧缺糖誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷的作用，結(jié)果顯示，在缺氧缺糖條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中乳酸脫氫酶釋放增加，丙二醛生成增多，細(xì)胞膜的流動(dòng)增高，一氧化氮（NO）水平降低，而川芎嗪保護(hù)組上述情況均得到明顯改善。提示川芎嗪具有通過穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低細(xì)胞通透性，抗細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)性損傷，同時(shí)增加NO水平，抑制血細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附和損傷，調(diào)節(jié)血管張力從而改善細(xì)胞缺氧缺血狀況，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用。

本研究資料顯示，治療后A組LBV值與治療前相比顯著下降 （P＜0.05），與治療后B組相比，LBV亦明顯下降 （P＜0.05），并且恢復(fù)到C組水平（P＞0.05）；而治療后B組LBV值與治療前相比無明顯下降（P＞0.05）。提示FGR患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧受損，血液黏度增加及胎盤微循環(huán)障礙，而應(yīng)用川芎嗪注射液可以改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏度，疏通胎盤微循環(huán)，彌補(bǔ)了單純營養(yǎng)支持治療治標(biāo)不治本的缺陷，積極改善了胎兒缺血缺氧的病理基礎(chǔ)

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