高 輝 胡良平 鮑曉蕾

目前，擬合三項型指數(shù)曲線常用的方法為殘數(shù)法〔1〕，它是把一條曲線分解成三個指數(shù)成分，然后通過曲線直線化的方式得到相應指數(shù)成分的參數(shù)估計值。由于曲線直線化是采用最小二乘法使變量轉換后所得新結果變量的離均差平方和最小，并不一定能使原結果變量的離均差平方和最小，所以其模型的擬合精度仍有提高的空間。

借助SAS軟件中的NLIN過程〔2〕，采用非線性最小二乘法，可以得到擬合效果更好的曲線模型。但該過程需要使用者人工設置曲線模型中各參數(shù)的初始值，且其對初始值非常敏感，設置不合理時往往無法得到參數(shù)的估計結果，故不能盲目地隨意設定參數(shù)的初始值。

因此，本文以殘數(shù)法和非線性最小二乘法相結合，即以殘數(shù)法計算所得的參數(shù)估計值為初始值，賦給SAS軟件中的NLIN過程，從而得以采用非線性最小二乘法來得到擬合效果更好的曲線模型。此做法不但解決了殘數(shù)法擬合精度不高、非線性最小二乘法不便使用的問題，而且由筆者已編制完成的相應的SAS程序，可方便快捷地被實際研究者使用。

原理與方法

二室模型藥物血管外給藥或三室模型藥物靜脈注射后，其”藥-時”曲線均為三項型指數(shù)曲線?，F(xiàn)以二室模型藥物血管外給藥為例，介紹殘數(shù)法求解模型參數(shù)的過程。

對于二室模型藥物血管外給藥而言，其“藥-時”曲線為:

因 ka＞ ＞β，α ＞ ＞β，所以，當 x充分大時，e-kax和e-αx均趨于 0，上式可簡化為:

此式代表了“藥-時”曲線的尾端部分，兩邊取對數(shù)，可得:

作lgy-x圖，自尾端由后向前選取幾個基本呈直線趨勢的點，然后擬合直線回歸方程。

當x為其它點時(之前所選點以外的點，簡稱外推點)，將x值代入式(2)可得相應的外推濃度。以外推點的實際濃度減去其外推濃度，可得第一殘數(shù)濃度，記為y殘1。計算公式為:

通常，ka＞ α，當 x 充分大時，e-kaχ趨于 0。式(4)可簡化為:

兩邊取對數(shù)，可得:

作lgy殘1-x圖，可得第一條殘數(shù)曲線，在此殘數(shù)曲線尾端由后向前選取幾個基本呈直線趨勢的點，然后擬合直線回歸方程。其斜率為-α/2.303，截距為lgL，據(jù)此可求出α和L值。

對此殘數(shù)線進一步分解，當?shù)谝粭l殘數(shù)線上多數(shù)外推點的外推濃度大于殘數(shù)濃度時，以此殘數(shù)線上各外推點的外推濃度(Le-αx)減去其殘數(shù)濃度(Ne-kax+Le-αx)，得第二殘數(shù)濃度，記為 y殘2，其方程為:

兩邊取對數(shù)，可得:

作lgy殘2-x圖，可得第二條殘數(shù)曲線，自尾端由后向前選取若干個基本呈直線趨勢的點，擬合直線回歸方程。其斜率為-ka/2.303，截距為lg(-N)，據(jù)此可求出ka和N值(N＜0)。

而當?shù)谝粭l殘數(shù)線上多數(shù)外推點的外推濃度小于殘數(shù)濃度時，以此殘數(shù)線上各外推點的殘數(shù)濃度(Ne-kax+Le-αx)減去其外推濃度(Le-αx)，得第二殘數(shù)濃度，記為 y殘2，其方程為:

兩邊取對數(shù)，可得:

作lgy殘2-x圖，可得第二條殘數(shù)曲線，自尾端由后向前選取若干個基本呈直線趨勢的點，擬合直線回歸方程。其斜率為-ka/2.303，截距為lg(N)，據(jù)此可求出ka和N值(N＞0)。

這樣采用殘數(shù)法，結合極限的原理，可求得參數(shù)ka、α、β、M、N、L 的值。以此為初值，賦給 SAS 軟件的NLIN過程，進而采用非線性最小二乘法得到最終的曲線模型。

曲線回歸方程擬合效果的評價

如何評價曲線方程的擬合效果?若待比較的曲線方程形式相同，可使用殘差平方和〔3〕等指標。其計算公式為:

SS殘越小，說明估計值與實際觀察值越接近，曲線擬合效果也就越好。

若待比較的曲線方程形式不同，但具有嵌套關系，可用式(12)〔4〕檢驗不同模型擬合效果之間的差異有無統(tǒng)計學意義。

其中，剩余平方和即為殘差平方和，減少誤差的平方和為低次回歸方程的殘差平方和與高次回歸方程的殘差平方和之差，分子自由度為兩個回歸方程誤差項的自由度之差，各回歸方程誤差項的自由度為樣本例數(shù)與回歸方程中參數(shù)個數(shù)之差。

資料與分析

1.資料及其來源

資料來源于文獻〔5〕，根據(jù)有關專業(yè)知識，已知某藥物為二室模型藥物，口服后，測得各時間點的血藥濃度結果見表1。試擬合該藥物的“藥-時”曲線。

2.分析過程

已知此藥物是二室模型藥物，且采用口服，即血管外給藥，所以其“藥-時”曲線應為三項型指數(shù)曲線。具體分析時，可將所有的散點劃分成三部分，分別用來計算三個指數(shù)項的參數(shù)。在計算指數(shù)項參數(shù)的值時，所得回歸直線的斜率和截距對參數(shù)值的最終確定有重要影響。而回歸直線的斜率和截距依賴于散點的選擇，所以在不同計算階段，選擇合適的散點個數(shù)尤為重要。

表1 某藥物靜脈注射后各時間點的血藥濃度

第一步，繪制不同階段的散點圖，自尾端由后向前選擇近似呈直線趨勢的若干個散點，并采用直線回歸分析，計算得到截距項和斜率，并推導出本階段指數(shù)項參數(shù)的值。在散點圖中，橫軸為時間t，但不同階段時縱軸含義有所不同:第一階段時，縱軸為血藥濃度的對數(shù)值lgy;第二階段時，縱軸為第一殘數(shù)濃度的對數(shù)值;第三階段時，縱軸為第二殘數(shù)濃度的對數(shù)值lgy殘2。

第二步，將殘數(shù)法所得曲線模型中各參數(shù)的估計值代入NLIN過程作為初始值，采用非線性最小二乘法繼續(xù)進行分析，得到擬合效果更優(yōu)的曲線模型。

3.SAS程序

具體SAS程序如下。

結果與評價

以下是殘數(shù)法和非線性最小二乘法擬合的曲線回歸方程，它們對資料的擬合效果見表2。

表2 殘數(shù)法與非線性最小二乘法擬合的曲線回歸方程

同為三項型指數(shù)曲線，擬合方法2所得曲線回歸方程的殘差平方和小于擬合方法1，即以殘數(shù)法得到的參數(shù)估計值為初始值，再用非線性最小二乘法進一步擬合資料，兩法結合應用，所得的三項型指數(shù)曲線回歸方程擬合效果更優(yōu)。同理，在擬合二項型指數(shù)曲線時，擬合方法4所得的二項型指數(shù)曲線回歸方程的擬合效果優(yōu)于擬合方法3。

進一步比較擬合方法4和擬合方法2對資料的擬合效果有無統(tǒng)計學差異時，可根據(jù)式(12)，計算F值和P值，得:F=6857.06，P＜0.01，說明二者對資料的擬合效果之間的差異有統(tǒng)計學意義。由于擬合方法2的殘差平方和更小，所以擬合方法2對資料的擬合效果優(yōu)于擬合方法4。故四種方法中，擬合方法2所得曲線回歸方程對資料的擬合效果要優(yōu)于其他三種方法。

討 論

SAS軟件中NLIN過程對參數(shù)初始值較為敏感，為能夠快速得到一組較優(yōu)的模型估計值，本文以殘數(shù)法所得的參數(shù)估計值為初始值，用NLIN過程進行非線性最小二乘法估計，得到了優(yōu)化的曲線回歸方程。

應用殘數(shù)法時，其結果依賴于每個指數(shù)成分參數(shù)估計時的散點選擇。需要注意的是，并非所有的散點組合都是可行的，因為選取散點準備進行直線回歸分析時，還需計算某些變量的對數(shù)值。若選點不合適，則這些變量的取值可能有正有負，這樣其對數(shù)值就無法完全計算了。此時，可根據(jù)正負值的數(shù)量，選擇數(shù)量較多的散點，若該變量正值較多，則對其取值為正值的散點作相應變換后進行直線回歸分析;若該變量負值較多，則求其相反數(shù)，然后再對該變量取值為負值的散點作相應變換后進行直線回歸分析。

另外取點的多少，較大程度上影響到斜率和截距的值，取點較少將導致殘數(shù)值誤差較大，所以每一個計算階段均應選取3個以上(含3個)的散點。

本文所用資料中已說明藥物為雙室模型藥物，且血管外給藥，由專業(yè)知識可知其“藥-時”曲線應為三項型指數(shù)曲線。而對于藥物屬于幾室模型未知的情形，則需分別擬合二項型指數(shù)曲線和三項型指數(shù)曲線，并比較二者的擬合效果，從中選取擬合效果更好的曲線回歸方程。

此外，要正確進行曲線擬合，尤其要注意:(1)曲線在理論上能否得到適當解釋;(2)資料所具備的特征與觀察點的趨勢有無矛盾;(3)擬合的曲線本身是否最優(yōu)或較優(yōu)〔7〕。

1.梁文權.生物藥劑學與藥物動力學.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:164-240.

2.SAS Institute Inc.SAS/STAT 9.2 User's Guide.Cary，NC:SAS Institute Inc.，2008:4261-4336.

3.徐秦，薛茜，徐睿.淺論曲線擬合中的相關指數(shù)R2.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，1992，9(6):44-45.

4.楊樹勤.中國醫(yī)學百科全書(醫(yī)學統(tǒng)計學).上海:上?？茖W技術出版社，1985:171-176.

5.薛仲三.醫(yī)學統(tǒng)計方法和原理(內(nèi)部資料).北京:軍事醫(yī)學科學院印，1984:276-287.

6.高輝，胡良平，李長平，等.二項型指數(shù)曲線在“藥-時”曲線擬合中的應用.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2011，28(5):520-522.

7.郭祖超.醫(yī)用數(shù)理統(tǒng)計方法.第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1988:573-610.