杜偲倩

北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科 北京 100034

隨著社會(huì)老齡化的加快，老人膽道感染已成為常見疾病，抗菌藥物的合理應(yīng)用對控制感染、爭取最佳手術(shù)時(shí)機(jī)、減少術(shù)后繼發(fā)感染都十分重要。老年人在嚴(yán)重感染期間容易發(fā)生腎功能和肝功能的異常，在藥物品種選擇和藥物劑量及用藥間隔設(shè)計(jì)上，首先要對患者的肝腎功能進(jìn)行評(píng)估，避免加重肝腎負(fù)擔(dān)。另外，老年人是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的高危人群，因此，臨床藥師對于老年患者用藥安全性的監(jiān)護(hù)更為重要。

1 病史摘要

患者主訴反復(fù)惡心、嘔吐1年余，再發(fā)伴間斷性右上腹隱痛3月余?，F(xiàn)病史：患者1年前無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為黃色胃液，無明顯腹痛，來院就診，行相關(guān)檢查確診為“膽總管結(jié)石”，于2010年2月在我院行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)+膽管取石術(shù)+膽道支架置入術(shù)，于2010年6月再次行ERCP+膽管取石術(shù)。此次入院前3個(gè)月無明顯誘因再次出現(xiàn)間斷惡心、嘔吐、發(fā)熱及右上腹痛，再次住院治療，診斷為“膽總管結(jié)石合并膽道感染；小腸不全梗阻；低鉀血癥；低蛋白血癥”，給予補(bǔ)液、糾正低蛋白血癥等對癥治療。于2011年10月25日再次行ERCP+膽管取石術(shù)，術(shù)后予以抑酸、抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、能量支持、胃腸減壓、補(bǔ)鉀、間斷補(bǔ)充白蛋白?；颊咧委熀蟀Y狀逐漸緩解，遂出院隨訪。隨訪期間，患者訴右上腹隱痛癥狀間斷發(fā)作，但不伴發(fā)熱，伴間斷惡心及嘔吐進(jìn)食食物，無嘔血。門診于2012年2月4日以“膽道感染”收入院。自發(fā)病以來，患者精神狀態(tài)一般，體力情況一般，食欲食量一般，睡眠情況良好，體重?zé)o明顯變化，二便正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：2月5日血常規(guī)W B C：22.84×109/L，GRAN%：94.9%，GRAN：21.65×109/L；2月6日WBC：38.28×109/L，GRAN%：62%，GRAN：62×109/L，PLT：149×109/L；肝功能ALP：224u/L，LDH：555u/L，ALT：529，AST：212u/L，GGT：458u/L，總膽汁酸：96umol/L，D-dill：72.7umol/L，T-dill：18.8umol/L。蛋白水平Alb：29g/L，TP：59g/L，球蛋白：30g/L，白/球比值：0.97；腎功能UREA：18.7mmol/L，K+：3.8mmol/L，CREA ：168umol/L，UA：0.28mmol/L；尿常規(guī):蛋白++，0.75g/L。2月8日WBC：47.49×109/L，GRAN%：60%，PLT：18×109/L；凝血PT：17s，APTT：46.8s，INR：1.4，TT：18.2s， FIB：6.44g/L，D-D＞16μg/mL。

患者入院后經(jīng)過頭孢西丁2g bid+奧硝唑 0.5g bid抗感染治療4d，但抗感染效果不佳，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例均進(jìn)行性升高。血小板進(jìn)行性降低，已低于正常下限。根據(jù)當(dāng)前的情況，我們需要為患者選用另一種抗菌藥物治療感染。

我國急性膽道感染指南中將急性膽管炎分為輕、中、重度三級(jí)，詳見表1。根據(jù)2011版急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南評(píng)估[1]，患者屬于中度病情。根據(jù)指南提示，中度和重度急性膽囊炎應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)分布和細(xì)菌耐藥情況、病情的嚴(yán)重程度、既往使用抗菌藥物的情況、是否合并肝腎疾病選擇抗菌藥物。首先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療(A級(jí)推薦)[2]。根據(jù)指南，對中度急性膽囊炎，應(yīng)靜脈用藥。經(jīng)驗(yàn)性用藥首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、第二代頭孢菌素或者氧頭孢烯類藥物?；颊呤状问褂妙^霉素類頭孢西丁，主要考慮頭孢西丁在膽道和膽囊的分布濃度較高，但是患者對于此治療無效。根據(jù)指南提示如果首次治療無效，可以選用碳青霉烯類抗菌藥物。臨床經(jīng)驗(yàn)性選擇亞胺培南+西司他丁。臨床藥師根據(jù)慢性腎臟病指南推薦的MDRD估算公式，可以得到患者的腎小球?yàn)V過率約為29.48mL/min，屬于重度腎功能不全?？紤]西司他丁主要作用于腎小管，經(jīng)過腎臟代謝，可能會(huì)加重患者腎功能不全的狀況。另外臨床藥師查閱既往碳?xì)涿赶╊愃幬锏牟涣挤磻?yīng)，發(fā)現(xiàn)亞胺培南導(dǎo)致的藥物性腎損害報(bào)告較美羅培南明顯更多。因此，臨床藥師建議臨床可以換用同為碳青霉烯類抗菌藥物的美羅培南，對于患者更為安全。碳青霉烯類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴型抗菌藥物，亞胺培南及美洛培南對繁殖期及靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又具有一定的抗菌藥物后效應(yīng)，所以該類藥物可適當(dāng)延長給藥間隔。根據(jù)美羅培南說明書規(guī)定：腎功能不全時(shí)劑量：肌酐清除率為26～50mL/min時(shí)者，每12h給藥1.0g；肌酐清除率為10～25mL/min者，每12h給藥0.5g；肌酐清除率小于10mL/min者，每24h給藥0.5g。臨床藥師結(jié)合患者腎功能水平，又考慮到患者年齡偏大，故推薦臨床為患者選擇美羅培南0.5g Q12h。臨床接受藥師建議，患者從2月9日起使用美羅培南0.5g Q12h治療膽道感染。

表1 急性膽管炎嚴(yán)重程度Tab1 Order of severity of acute cholangitis

治療后血常規(guī)指標(biāo) :

2月16日考慮患者感染灶已得到有效控制，停用美羅培南。用藥期間，患者使用維生素K1針劑，預(yù)防美羅培南相關(guān)性出血傾向增加?；颊哂盟幤陂g未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，體溫正常，無不適主訴，患者及家屬對治療滿意。

2 分析與討論

2.1 膽道感染的細(xì)菌譜分析

腸道細(xì)菌經(jīng)十二指腸乳頭逆行移位到膽道污染膽汁和膽道梗阻所致的膽汁引流不暢是引起膽道感染的兩個(gè)重要因素[3]。既往研究資料顯示，大多數(shù)膽道感染的細(xì)菌以革蘭陰性菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，其次為革蘭陽性球菌中的糞腸球菌，但也有以銅綠假單胞菌為主的報(bào)道，提示膽道感染的細(xì)菌一般與腸道細(xì)菌的種類基本一致，但存在地區(qū)差異[4]。但根據(jù)衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Mohnarin)統(tǒng)計(jì)顯示前5位的病原菌為大腸埃希菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌[5]。

2.2 老年患者的細(xì)菌譜特點(diǎn)

研究顯示老年組大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬的耐藥率明顯高于非老年組，這與老年人生理特點(diǎn)是相符合的，比如老年人基礎(chǔ)疾病多、免疫功能低下，老年人胃酸濃度常偏低、胃腸功能易出現(xiàn)紊亂導(dǎo)致菌群失調(diào)，老年人膽汁分泌量少，如存在膽道結(jié)石等誘發(fā)因素時(shí)，容易出現(xiàn)膽道細(xì)菌積聚而感染，需要較長時(shí)間使用抗菌藥物[6]。因?yàn)槟懼瓨?biāo)本的采集需要借助外科手術(shù)或ERCP，故考慮到本例患者病情較重，而且對于第二次抗菌治療有效，未行膽道穿刺取培養(yǎng)液。

2.3 處理措施

膽道感染的抗菌藥物治療既要考慮病原菌對抗菌藥物的敏感性，亦要注意不同抗菌藥物的膽汁濃度分布。理想的抗菌藥物聯(lián)合給藥應(yīng)能有效的覆蓋細(xì)菌譜，并可維持較長時(shí)間的有效血藥濃度和膽汁內(nèi)高濃度，除此以外還應(yīng)注意同時(shí)增強(qiáng)患者的抵抗力，同時(shí)積極對原發(fā)感染灶作有效引流，以利于達(dá)到最佳的治療效果。合理選用抗菌藥物還應(yīng)符合以下基本原則：(1)抗菌藥物對致病菌敏感；(2)抗菌藥物在膽汁中濃度高，如頭孢西丁、頭孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦，碳?xì)涿赶╊惖鹊龋?3)藥物的毒副作用小，盡可能經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。臨床經(jīng)驗(yàn)性給藥時(shí)，考慮膽道感染致病菌的多為G－菌，故而一般首先考慮應(yīng)用G－菌敏感的抗菌藥物，如3～5d后臨床癥狀改善不明顯的患者，應(yīng)考慮合并有G+菌感染，此時(shí)可改用或加用對G+菌較敏感的抗菌藥物。

近年來，由于廣譜抗菌藥物的大量使用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象極為嚴(yán)重。根據(jù)衛(wèi)生部細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示，對導(dǎo)致膽道感染的主要細(xì)菌大腸埃希菌敏感率大于80%的常用抗菌藥物僅有頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南和阿米卡星?？傮w來講革蘭陰性桿菌對亞胺培南的敏感率最高，其次是阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦等。

結(jié)合抗菌藥物在膽汁中的濃度、活性和常見細(xì)菌的耐藥譜，發(fā)生膽道系統(tǒng)感染時(shí)，在病原菌及其藥敏情況未明確之前，可以從哌拉西林、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、他唑巴坦、碳?xì)涿赶╊?、第二、三代頭孢菌素類、氨芐西林和氨基糖苷類等抗菌藥物中選擇用藥。甲硝唑類適宜于與上述抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用控制需氧菌與厭氧菌的混合感染。有條件可進(jìn)行厭氧培養(yǎng)。碳?xì)涿赶╊惪咕幬锍^大多數(shù)的膽道感染菌需氧菌和厭氧菌都敏感，在膽汁中也可以達(dá)到治療濃度。但價(jià)格昂貴，一般情況下不主張將其用于膽道感染，但是本例患者年齡偏大，病情較重，而且對于初始抗菌治療無效，故考慮使用美羅培南進(jìn)行治療。感染膽道系統(tǒng)的細(xì)菌大多數(shù)直接從腸道經(jīng)Oddi括約肌反流入膽道，故致病菌與腸道菌叢基本一致，以大腸桿菌為主，其次為假單胞菌、腸球菌、變形桿菌，且常為兩種以上的混合感染。另外膽道感染中，厭氧菌感染率比其他部位高很多。美羅培南對于G+菌、G－菌均敏感，尤其對G－菌有很強(qiáng)的抗菌活性(約90%腸桿菌屬的MIC為0.08～0.15mg/L；90%以上的銅綠假單胞菌菌株對其高度敏感，MIC＜4mg/L)。糞腸球菌的大多數(shù)菌株對美羅培南高度或中度敏感；美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌；厭氧菌如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等也對美羅培南敏感。故在治療膽道感染方面，美羅培南等碳?xì)涿赶╊惪咕幬锞哂袕?qiáng)大抑菌或殺菌力、在膽汁中濃度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢。

2.4 腎功能不全患者碳?xì)涿赶╊愃幬锲贩N選擇

由于亞胺培南/西司他丁在用藥后以原形從腎臟排泄，其余25%～29%的劑量在腎臟代謝后，以代謝產(chǎn)物的形式排出，而且高齡人群較年輕人群腎小球?yàn)V過降低，腎臟功能逐步減退，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致亞胺培南在體內(nèi)蓄積增加，增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。另外，由于西司他丁抑制了腎臟脫氫酶的活性，造成有害物質(zhì)不能及時(shí)被代謝，進(jìn)一步加重了藥物的不良反應(yīng)[6]。所以參考本例患者情況，臨床藥師推薦使用美羅培南進(jìn)行治療，劑量依照說明書進(jìn)行調(diào)整，減少進(jìn)一步腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 用藥監(jiān)護(hù)

在美羅培南的使用過程中，可能導(dǎo)致輕微至危及生命的偽膜性結(jié)腸炎。對使用美羅培南后發(fā)生腹瀉或腹痛加劇的患者，應(yīng)確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎，同時(shí)也應(yīng)認(rèn)真考慮其它因素。另外，老年人生理功能多下降，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性增加。老年人有時(shí)有因維生素K缺乏而發(fā)生出血傾向。

3 小結(jié)

老年患者發(fā)生膽道感染的抗菌藥物選擇首先應(yīng)遵循相應(yīng)指南，按照患者臨床癥狀進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估。然后根據(jù)評(píng)估結(jié)果，按照指南推薦的方案為患者制訂個(gè)體化治療處方。老年患者是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的高危人群，在用藥前后，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，為患者進(jìn)行用藥安全性的監(jiān)護(hù)—在用藥前評(píng)估患者的用藥劑量和用藥間隔時(shí)間，用藥后關(guān)注患者是否有藥物不良反應(yīng)體征和不適主訴。本例患者腎功能不全，所以還應(yīng)運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)，根據(jù)患者腎功能評(píng)估，計(jì)算患者內(nèi)生肌酐清除率，并且根據(jù)這一數(shù)據(jù)計(jì)算出合適的用藥劑量和用藥間隔。本例中，臨床藥師根據(jù)藥物對腎功能影響程度不同，為臨床推薦了美羅培南，而放棄了對腎功能影響更大的亞胺培南/西司他丁，未造成患者腎功能不全癥狀因藥物進(jìn)一步加重，體現(xiàn)了臨床藥師的作用。

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