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        5-氨基酮戊酸光動(dòng)力學(xué)療法在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展

        2012-07-12 06:01:46張立坤
        實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2012年5期
        關(guān)鍵詞:光敏劑銀屑病痤瘡

        張立坤,竺 炯,張 萍

        光動(dòng)力學(xué)療法( photodynamic therapy, PDT) 是通過與特定組織有高度親和性的光敏劑進(jìn)入機(jī)體后受到適當(dāng)波長光的激發(fā),產(chǎn)生一系列光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng), 生成中間活性物質(zhì), 與相應(yīng)靶組織結(jié)合,導(dǎo)致組織損傷與細(xì)胞凋亡的一種治療方法。由于皮膚病損害多位于體表,PDT多采用外用光敏劑,5-氨基酮戊酸( 5-aminolevulinic acid, ALA)是一種內(nèi)源性光動(dòng)力治療藥物,本身無光動(dòng)力效應(yīng),在體內(nèi)經(jīng)一系列酶促反應(yīng),生成具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉Ⅸ ( PpⅨ)后發(fā)揮作用。因ALA-PDT最大的特點(diǎn)是選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞和增生旺盛細(xì)胞,對(duì)正常細(xì)胞無損傷,目前在皮膚科應(yīng)用廣泛。

        1 PDT的作用原理

        PDT治療腫瘤的原理主要包括直接殺傷細(xì)胞、血管損傷、炎癥以及免疫反應(yīng)。PDT產(chǎn)生的單態(tài)氧及自由基可作用于細(xì)胞的DNA、酶、蛋白,使其功能和結(jié)構(gòu)受損。除了直接殺傷腫瘤組織外,還可以引起血管損傷,誘發(fā)腫瘤以及周圍正常組織微血管的改變,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,屏障功能降低,血小板和多形核白細(xì)胞聚集,引起血運(yùn)障礙,間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。血管損傷可激活急性蛋白、蛋白酶、過氧化酶、補(bǔ)體因子和細(xì)胞因子。炎性因子的產(chǎn)生又導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集,中性粒細(xì)胞釋放毒性氧自由基、溶酶體酶和趨化因子,破壞腫瘤組織。

        2 PDT在皮膚科的應(yīng)用

        2.1 皮膚癌前病變或惡性腫瘤

        2.1.1 光線性角化病 光線性角化病臨床表現(xiàn)從輕度的紅斑鱗屑樣丘疹到角質(zhì)增生性斑塊不等,組織學(xué)和生物學(xué)上有向鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。郭海霞等[1]采用ALAPDT治療17 例光線性角化病患者,以20%ALA 霜涂于皮損,4 h后以能量密度為100~120 J/cm2激光照射,時(shí)間約40 min。治療后隨訪6~12 個(gè)月,皮損獲得完全緩解,光線性角化病完全緩解率為100%,6個(gè)月隨訪無復(fù)發(fā)。

        2.1.2 鮑恩病 Salim等[2]采用ALA-PDT與局部使用氟尿嘧啶對(duì)比治療鮑恩病,40例組織病理學(xué)上確診但沒有接受過治療的鮑恩病患者分別接受ALA-PDT或氟尿嘧啶治療。在照射前將20%的ALA 霜涂抹在皮損上,4 h后以波長為650 nm、能量50~90 mW/cm2和100 J/cm2的不連續(xù)光源照射。氟尿嘧啶組第1周每日用氟尿嘧啶治療1次,第2~4周每日治療2 次,隨訪6周。結(jié)果光動(dòng)力組中33個(gè)皮損有29個(gè)完全有效,有效率為88%,而氟尿嘧啶組有效率為67%,隨訪1年后臨床完全清除率分別為82%和42%。

        2.1.3 基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌 基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌是較常見的皮膚惡性腫瘤,PDT對(duì)淺表的基底細(xì)胞癌療效較好。宋維芳等[3]采用ALA-PDT治療14例皮膚癌患者,11例基底細(xì)胞癌、2例基底-鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞癌患者用20%的ALA霜涂于皮損,3 h后激光照射,能量密度為100 J/cm2,時(shí)間約30 min。經(jīng)過1~4次ALA-PDT 治療后,所有患者均獲得完全反應(yīng)。隨訪8~15 個(gè)月,11例基底細(xì)胞癌患者僅有1例復(fù)發(fā)。

        2.1.4 其他 增生性紅斑是男性生殖器的一種癌前病變,由于部位的原因,手術(shù)可能會(huì)影響局部的外觀甚至功能,而ALA-PDT可以保留正常組織結(jié)構(gòu)和功能。Stables等[4]應(yīng)用ALA-PDT治療4例增生性紅斑患者,2例皮損完全消退,另2例患者經(jīng)過治療皮損明顯縮小。

        蕈樣肉芽腫是最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤,有學(xué)者采用ALA-PDT治療蕈樣肉芽腫有效,經(jīng)3次治療后,2例蕈樣肉芽腫患者(紅斑期和斑塊期)臨床及組織病理均得到改善,療效優(yōu)于局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,但尚缺乏大樣本的對(duì)比及遠(yuǎn)期療效觀察[5]。

        2.2 人乳頭瘤病毒(HPV)感染性皮膚病

        PDT作用于HPV引起的感染主要是破壞受感染的角質(zhì)形成細(xì)胞。但PDT亦可直接破壞病毒的包膜蛋白,尤其是包膜的結(jié)構(gòu)蛋白,這些損害會(huì)損傷病毒入侵的早期事件,降低其傳染性。局部外用ALA后,在濕疣的皮損處會(huì)有PpⅨ的選擇性聚積,在角化正常的上皮其熒光較弱,而在濕疣皮損內(nèi)PpⅨ增高,最可能的原因是病變處角質(zhì)層通透性增加。而且在HPV引起的尖銳濕疣、亞臨床感染以及潛伏感染的皮損內(nèi),ALA誘導(dǎo)PpⅨ的最大熒光強(qiáng)度是同步的。因此,在此時(shí)進(jìn)行照射,能夠同時(shí)破壞明顯的以及潛伏的病灶,降低病毒負(fù)荷,減少復(fù)發(fā)率。

        2.2.1 跖疣 ALA-PDT是治療頑固性手足疣的有效方法。Wang 等[6]觀察了ALA - PDT治療亞洲人難治性疣的療效,共治療12例患者,其中9例為跖疣,3例為手部疣。皮損先予外科磨削預(yù)處理,遂后涂抹20%的ALA霜封包4 h,予紅光照射,隔周治療1次,最多治療4次。結(jié)果5例患者的皮損全部消退,6例患者的皮損部分消退,總有效率為91.17%,痊愈率為41.67%。與傳統(tǒng)激光氣化療法相比,ALA-PDT的療效優(yōu)于激光氣化療法。

        2.2.2 尖銳濕疣 PDT可使尖銳濕疣復(fù)發(fā)率從80%~90%降到10%左右。HPV亞臨床感染是復(fù)發(fā)的主要原因之一,而感染所致的皮損及亞臨床感染的皮膚黏膜細(xì)胞均可選擇性地吸收ALA,并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有光敏活性的物質(zhì)PpⅨ,從而降低臨床復(fù)發(fā)率。Chen 等[7]比較了ALA-PDT與CO2激光治療尖銳濕疣的療效,試驗(yàn)組65例患者采用ALA-PDT治療,對(duì)照組21例患者采用CO2激光治療,試驗(yàn)組以20%ALA霜涂于皮損3 h,He-Ne激光632.8 nm、100 J/cm2照射,經(jīng)1次治療后,ALA-PDT組尖銳濕疣的完全清除率為95%,CO2激 光 組 為 100%,ALA-PDT組 的 復(fù) 發(fā) 率 為6.3%,顯著低于CO2激光組的19.1%,不良反應(yīng)也低于CO2激光組。上述研究顯示,CO2激光治療尖銳濕疣與ALA-PDT有相似的療效,ALA-PDT與CO2激光治療相比不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率均較低。

        2.2.3 扁平疣 ALA-PDT治療扁平疣仍在探索之中,其機(jī)制可能是誘發(fā)HPV感染的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和壞死。ALA-PDT對(duì)頑固性扁平疣效果較好,有傷口愈合快,治愈率高,耐受性好,復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)。Lin和 Xiang[8]采用ALA-PDT治療3例面部扁平疣患者,經(jīng)三四次治療后大部分皮損消退,但仍有一些非隆起性皮損對(duì)治療的反應(yīng)有限。使用ALA-PDT聯(lián)合鉺激光治療其中1例患者,取得良好的療效和美容效果。

        2.2.4 鮑恩樣丘疹病 ALA-PDT是治療鮑恩樣丘疹病的理想療法,特別是對(duì)皮損面積大或多發(fā)性者療效好。呂婷等[9]比較CO2激光、ALA-PDT 、外用咪喹莫特、咪喹莫特與ALA-PDT聯(lián)合治療4種療法對(duì)鮑恩樣丘疹病的臨床療效和不良反應(yīng),結(jié)果CO2激光組、ALAPDT組、外用咪喹莫特組、聯(lián)合治療組治愈率分別為82.86%、60.53%、 48.15%、88.57%;復(fù) 發(fā) 率 分 別 為62.07%、 17.39%、7.69%、3.22%。CO2激 光 組 和 聯(lián) 合治療組的療效明顯優(yōu)于ALA-PDT組和外用咪喹莫特組(P均<0.01)。ALA-PDT組、咪喹莫特組和聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于CO2激光組(P均<0.01) ,其余各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 均> 0.05)。

        2.3 脂溢性皮炎及痤瘡

        皮脂分泌增加、毛囊內(nèi)痤瘡丙酸桿菌感染是尋常痤瘡的主要病因之一,也是痤瘡治療的針對(duì)環(huán)節(jié)之一。痤瘡丙酸桿菌在代謝的過程中會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性的卟啉,尤其是糞卟啉和原卟啉,在可見光的作用下,卟啉被活化,產(chǎn)生光動(dòng)力學(xué)反應(yīng),從而殺傷病原菌。而在不同個(gè)體這種PDT反應(yīng)又存在差異。當(dāng)給予外源性的ALA時(shí),ALA能夠被上皮細(xì)胞和毛囊皮脂腺單位所吸收,并通過血紅素合成途徑轉(zhuǎn)換為內(nèi)源性光敏劑PpⅨ,PpⅨ不僅能聚積于上皮細(xì)胞,還能儲(chǔ)存于毛囊皮脂腺單位。因此,當(dāng)以適宜波長的光進(jìn)行照射時(shí),不僅可以激活痤瘡丙酸桿菌自身所產(chǎn)生的內(nèi)源性卟啉,還能同時(shí)活化外源性ALA所轉(zhuǎn)換的PpⅨ,從而選擇性殺傷痤瘡丙酸桿菌和破壞毛囊皮脂腺單位,為改善痤瘡提供一種獨(dú)特的治療方式。目前臨床上主要使用藍(lán)光(415 nm)、藍(lán)光與紅光(630 nm)聯(lián)合療法以及紅光聯(lián)合ALA療法治療尋常痤瘡。

        樊昕等[10]報(bào)道,將42例中、重度痤瘡患者隨機(jī)分為兩組,每組各21例,試驗(yàn)組給予ALA-PDT治療,對(duì)照組單用紅光照射。結(jié)果試驗(yàn)組采用ALA-PDT治療2周后有效率為52.4%,4周為85.7%,6周為95.2%;對(duì)照組總有效率在第2、4、6 周時(shí)分別為9.5%、23.8%和42.9%。經(jīng)3個(gè)月隨訪,試驗(yàn)組6例痊愈患者皮損復(fù)發(fā),1例出現(xiàn)少許炎性丘疹和小膿皰;對(duì)照組停止照光后開始出現(xiàn)不同程度的炎性丘疹、膿皰,甚至結(jié)節(jié)和囊腫。

        2.4 紅斑鱗屑性皮膚病

        PDT對(duì)銀屑病、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、慢性苔蘚樣糠疹等紅斑鱗屑性皮膚病有治療作用。目前關(guān)于PDT治療紅斑鱗屑性皮膚病的文獻(xiàn)報(bào)道主要以銀屑病為主。

        2.4.1 銀屑病 目前PDT治療銀屑病還處于試驗(yàn)階段,銀屑病患者局部應(yīng)用ALA-PDT療法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)比研究并未獲滿意的臨床效果,反而在治療中和治療后時(shí)有疼痛事件發(fā)生。故PDT治療銀屑病存在一定的爭(zhēng)議,需要進(jìn)一步的臨床觀察。與此相比,系統(tǒng)使用光敏劑同樣能促使銀屑病斑塊對(duì)光敏劑的選擇性吸收,并可使其在斑塊局部均勻分布,臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)這種治療方法是安全有效的。但系統(tǒng)使用光敏劑所引起的不良反應(yīng)是限制其發(fā)展的制約因素。因此要確定PDT治療銀屑病的臨床有效性,需要大量的臨床工作亟待解決,其中一個(gè)重要的方向是積極開發(fā)皮膚光敏持續(xù)時(shí)間短、不良反應(yīng)小的新型系統(tǒng)用光敏劑,另一方向則是進(jìn)一步優(yōu)化局部PDT臨床治療方案。

        Collins等[11]的研究證明了ALA-PDT具有清除銀屑病斑塊的潛力。局部使用20%ALA霜,治療后11~17 d 對(duì)其進(jìn)行評(píng)估,22例患者中有7例顯示皮損有改善,36個(gè)治療皮損中有10個(gè)被完全清除,4個(gè)皮損經(jīng)1次治療后縮小50%,但是2周內(nèi)皮損復(fù)發(fā)。Beattie等[12]報(bào)道與窄譜紫外線治療銀屑病相比,PDT缺乏有效性和耐受性,因此PDT治療銀屑病還需進(jìn)一步的研究和臨床觀察。

        2.4.2 口唇扁平苔蘚 口唇扁平苔蘚(OLP)是發(fā)生于口唇部位的一種常見的慢性疾病,頑固難治。目前有文獻(xiàn)報(bào)道,采用亞甲基藍(lán)介導(dǎo)的光動(dòng)力學(xué)療法(MB-PDT)治療,臨床觀察13例患者共26個(gè)皮損,經(jīng)治療后16個(gè)癥狀評(píng)分得到改善,4個(gè)角化性皮損完全消失,并且在治療后1周及隨后的12周隨訪中臨床癥狀及體征的評(píng)分也顯著降低,皮損面積平均縮小44.3%。由此認(rèn)為,MB-PDT似乎是治療OLP的一種有效方法[13]。

        2.4.3 外陰硬化萎縮性苔蘚 外陰硬化萎縮性苔蘚(VLS)是具有特定病因?qū)W的一種慢性炎癥性皮膚病,常見于老年女性。PDT 可明顯緩解VLS的瘙癢癥狀,其主要不良反應(yīng)為難以忍受的疼痛。Hillemanns等[14]對(duì)12例患有VLS的女患者外用ALA,并給予635 nm氬離子泵染料激光照射治療,共1~2個(gè)療程。結(jié)果顯示,10例患者的臨床癥狀明顯緩解,2例患者的皮損外觀得到改善,3例在治療過程中需靜脈應(yīng)用類罌粟堿,1例需全身麻醉。

        2.5 微靜脈畸形

        盡管有ALA-PDT治療鮮紅斑痣的報(bào)道,但目前多采用系統(tǒng)應(yīng)用光敏劑治療。光敏劑被注入血管后,可迅速被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收,一定時(shí)間內(nèi)血管內(nèi)外形成較大的濃度差,此時(shí)對(duì)鮮紅斑痣患者給予適當(dāng)劑量和特定波長的激光照射,病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生光敏反應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性、壞死,組織機(jī)化后毛細(xì)血管閉鎖而紅斑消退。真皮血管外間質(zhì)與表皮細(xì)胞因不含或少含光敏劑,故不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生輕微的可恢復(fù)的光敏反應(yīng),這樣既有效地破壞了畸形的毛細(xì)血管網(wǎng),又能完好地保留其上面及周圍的表皮組織。目前常用的光敏劑有HpD注射液、癌光啉注射液、海姆泊芬(HMME)。國內(nèi)外也有采用ALA靜脈給藥或局部外用光動(dòng)力治療微靜脈畸形的報(bào)道,但ALA 分子量小,容易進(jìn)出血管,病變周圍組織也常有較高的潴留量,與目前使用的光敏劑相比無優(yōu)勢(shì),因此不作為首選。

        劉凡光等[15]對(duì)21例鮮紅斑痣患者應(yīng)用PDT進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)HMME-PDT具有療效良好、局部反應(yīng)較輕、避光期較短且可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。苑凱華[16]等報(bào)道以銅蒸汽激光光動(dòng)力學(xué)治療鮮紅斑痣136例,治愈16例,基本治愈46例,好轉(zhuǎn)48例,鮮紅斑痣的治愈率為45.6%,好轉(zhuǎn)率為80.9%。

        3 小結(jié)

        臨床上采用PDT治療過程中可出現(xiàn)一些不良反應(yīng),探討其原因可能與PDT治療后組織病理改變和光敏劑本身的特性有關(guān)。PDT治療后短期局部出現(xiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為不同程度的瘙癢、紅斑、水腫,甚至出現(xiàn)水皰、急性痤瘡樣皮損。遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)可能有色素沉著、色素減退和瘢痕形成,一般不良反應(yīng)可在1~2周內(nèi)消失[17]。皮膚光敏是PDT治療后出現(xiàn)的最主要的不良反應(yīng),多由皮膚上光敏劑沉積所致。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生,照光過程中應(yīng)避免局部重疊光照。為了光照準(zhǔn)確,可將照射部位分為幾個(gè)部分,照射面部時(shí)要對(duì)眼睛、眼結(jié)膜、口唇、黏膜做好防護(hù)。照射后進(jìn)行充分冷敷,可減輕紅斑、腫脹,并提高療效。另外疼痛也是PDT治療后常見的不良反應(yīng),主要與光源照射后產(chǎn)生的PpⅨ活性強(qiáng)度以及照射光源的照射強(qiáng)度密切相關(guān)。PpⅨ的活性越強(qiáng)或者照射的能量越高疼痛越明顯,而與皮損類型、部位、治療次數(shù)和患者年齡無明顯的相關(guān)性[18]。由于疼痛程度可能與光照的強(qiáng)度相關(guān),采用逐級(jí)遞增的方式增加光照能量可以增加患者的耐受性,大部分患者對(duì)疼痛能耐受。如果疼痛難忍,如治療生殖器部位皮損時(shí),可以使用利多卡因浸潤麻醉。

        另外,PDT產(chǎn)生的毒性反應(yīng)有部位特異性,并與所照射的器官和光敏劑對(duì)靶組織選擇性作用的程度有關(guān)。治療前應(yīng)仔細(xì)詢問病史,避開可能的禁忌證 ;某些光敏劑需先進(jìn)行皮試;治療時(shí)光敏劑及激光照射劑量的確定應(yīng)從多種因素綜合考慮,對(duì)于治療經(jīng)驗(yàn)不足者,保證安全為第一原則,從小劑量開始逐次增加。重復(fù)治療者應(yīng)等光敏劑完全排出,治療部位完全恢復(fù)正常后再進(jìn)行下一次治療。使用的光敏劑不同,兩次治療的間隔時(shí)間也不同。如果初次照射后患者不能耐受其光照,下次照射時(shí)應(yīng)減少光照能量密度。

        PDT的治療不易損傷正常的皮膚組織,具有良好的美容效果,且相對(duì)安全方便。但該方法仍有其一定的局限性, 如光源穿透力相對(duì)有限,很難穿透到深層,疾病的浸潤深度等會(huì)影響其預(yù)后,如在深層腫瘤中反應(yīng)差等。目前PDT治療方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化,各個(gè)醫(yī)院的治療方案亦存在一定的差異,因此有待進(jìn)一步探索最佳治療方案,包括各種疾病光敏劑的選擇、促進(jìn)藥物滲透的方法、敷藥時(shí)間、光源的選擇、合理的光照時(shí)間以及治療頻率,以期獲得最好的療效和最小的不良反應(yīng)。隨著研究的不斷深入,PDT勢(shì)必會(huì)在皮膚病治療中逐漸取代一些傳統(tǒng)的方法,為更多疾病的治療提供一種更好的選擇。

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