張立坤，竺 炯，張 萍

光動力學(xué)療法( photodynamic therapy, PDT) 是通過與特定組織有高度親和性的光敏劑進(jìn)入機(jī)體后受到適當(dāng)波長光的激發(fā)，產(chǎn)生一系列光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng), 生成中間活性物質(zhì)， 與相應(yīng)靶組織結(jié)合，導(dǎo)致組織損傷與細(xì)胞凋亡的一種治療方法。由于皮膚病損害多位于體表，PDT多采用外用光敏劑，5-氨基酮戊酸( 5-aminolevulinic acid, ALA)是一種內(nèi)源性光動力治療藥物,本身無光動力效應(yīng)，在體內(nèi)經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，生成具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉Ⅸ ( PpⅨ)后發(fā)揮作用。因ALA-PDT最大的特點(diǎn)是選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞和增生旺盛細(xì)胞，對正常細(xì)胞無損傷，目前在皮膚科應(yīng)用廣泛。

1 PDT的作用原理

PDT治療腫瘤的原理主要包括直接殺傷細(xì)胞、血管損傷、炎癥以及免疫反應(yīng)。PDT產(chǎn)生的單態(tài)氧及自由基可作用于細(xì)胞的DNA、酶、蛋白，使其功能和結(jié)構(gòu)受損。除了直接殺傷腫瘤組織外，還可以引起血管損傷，誘發(fā)腫瘤以及周圍正常組織微血管的改變，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，屏障功能降低，血小板和多形核白細(xì)胞聚集，引起血運(yùn)障礙，間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。血管損傷可激活急性蛋白、蛋白酶、過氧化酶、補(bǔ)體因子和細(xì)胞因子。炎性因子的產(chǎn)生又導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，中性粒細(xì)胞釋放毒性氧自由基、溶酶體酶和趨化因子，破壞腫瘤組織。

2 PDT在皮膚科的應(yīng)用

2.1 皮膚癌前病變或惡性腫瘤

2.1.1 光線性角化病 光線性角化病臨床表現(xiàn)從輕度的紅斑鱗屑樣丘疹到角質(zhì)增生性斑塊不等，組織學(xué)和生物學(xué)上有向鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。郭海霞等[1]采用ALAPDT治療17 例光線性角化病患者，以20%ALA 霜涂于皮損，4 h后以能量密度為100～120 J/cm2激光照射，時間約40 min。治療后隨訪6～12 個月，皮損獲得完全緩解，光線性角化病完全緩解率為100%，6個月隨訪無復(fù)發(fā)。

2.1.2 鮑恩病 Salim等[2]采用ALA-PDT與局部使用氟尿嘧啶對比治療鮑恩病，40例組織病理學(xué)上確診但沒有接受過治療的鮑恩病患者分別接受ALA-PDT或氟尿嘧啶治療。在照射前將20%的ALA 霜涂抹在皮損上，4 h后以波長為650 nm、能量50～90 mW/cm2和100 J/cm2的不連續(xù)光源照射。氟尿嘧啶組第1周每日用氟尿嘧啶治療1次，第2～4周每日治療2 次，隨訪6周。結(jié)果光動力組中33個皮損有29個完全有效，有效率為88%，而氟尿嘧啶組有效率為67%,隨訪1年后臨床完全清除率分別為82%和42%。

2.1.3 基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌 基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌是較常見的皮膚惡性腫瘤，PDT對淺表的基底細(xì)胞癌療效較好。宋維芳等[3]采用ALA-PDT治療14例皮膚癌患者，11例基底細(xì)胞癌、2例基底-鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞癌患者用20%的ALA霜涂于皮損，3 h后激光照射，能量密度為100 J/cm2，時間約30 min。經(jīng)過1～4次ALA-PDT 治療后，所有患者均獲得完全反應(yīng)。隨訪8～15 個月，11例基底細(xì)胞癌患者僅有1例復(fù)發(fā)。

2.1.4 其他 增生性紅斑是男性生殖器的一種癌前病變，由于部位的原因，手術(shù)可能會影響局部的外觀甚至功能，而ALA-PDT可以保留正常組織結(jié)構(gòu)和功能。Stables等[4]應(yīng)用ALA-PDT治療4例增生性紅斑患者，2例皮損完全消退，另2例患者經(jīng)過治療皮損明顯縮小。

蕈樣肉芽腫是最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，有學(xué)者采用ALA-PDT治療蕈樣肉芽腫有效，經(jīng)3次治療后，2例蕈樣肉芽腫患者(紅斑期和斑塊期)臨床及組織病理均得到改善，療效優(yōu)于局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，但尚缺乏大樣本的對比及遠(yuǎn)期療效觀察[5]。

2.2 人乳頭瘤病毒（HPV）感染性皮膚病

PDT作用于HPV引起的感染主要是破壞受感染的角質(zhì)形成細(xì)胞。但PDT亦可直接破壞病毒的包膜蛋白，尤其是包膜的結(jié)構(gòu)蛋白，這些損害會損傷病毒入侵的早期事件，降低其傳染性。局部外用ALA后，在濕疣的皮損處會有PpⅨ的選擇性聚積,在角化正常的上皮其熒光較弱，而在濕疣皮損內(nèi)PpⅨ增高，最可能的原因是病變處角質(zhì)層通透性增加。而且在HPV引起的尖銳濕疣、亞臨床感染以及潛伏感染的皮損內(nèi)，ALA誘導(dǎo)PpⅨ的最大熒光強(qiáng)度是同步的。因此，在此時進(jìn)行照射，能夠同時破壞明顯的以及潛伏的病灶，降低病毒負(fù)荷，減少復(fù)發(fā)率。

2.2.1 跖疣 ALA-PDT是治療頑固性手足疣的有效方法。Wang 等[6]觀察了ALA - PDT治療亞洲人難治性疣的療效，共治療12例患者，其中9例為跖疣，3例為手部疣。皮損先予外科磨削預(yù)處理，遂后涂抹20%的ALA霜封包4 h，予紅光照射，隔周治療1次，最多治療4次。結(jié)果5例患者的皮損全部消退，6例患者的皮損部分消退，總有效率為91.17%，痊愈率為41.67%。與傳統(tǒng)激光氣化療法相比，ALA-PDT的療效優(yōu)于激光氣化療法。

2.2.2 尖銳濕疣 PDT可使尖銳濕疣復(fù)發(fā)率從80%～90%降到10%左右。HPV亞臨床感染是復(fù)發(fā)的主要原因之一，而感染所致的皮損及亞臨床感染的皮膚黏膜細(xì)胞均可選擇性地吸收ALA，并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有光敏活性的物質(zhì)PpⅨ，從而降低臨床復(fù)發(fā)率。Chen 等[7]比較了ALA-PDT與CO2激光治療尖銳濕疣的療效，試驗(yàn)組65例患者采用ALA-PDT治療，對照組21例患者采用CO2激光治療，試驗(yàn)組以20%ALA霜涂于皮損3 h，He-Ne激光632.8 nm、100 J/cm2照射，經(jīng)1次治療后，ALA-PDT組尖銳濕疣的完全清除率為95%，CO2激 光 組 為 100%，ALA-PDT組 的 復(fù) 發(fā) 率 為6.3%，顯著低于CO2激光組的19.1%，不良反應(yīng)也低于CO2激光組。上述研究顯示，CO2激光治療尖銳濕疣與ALA-PDT有相似的療效，ALA-PDT與CO2激光治療相比不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率均較低。

2.2.3 扁平疣 ALA-PDT治療扁平疣仍在探索之中，其機(jī)制可能是誘發(fā)HPV感染的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和壞死。ALA-PDT對頑固性扁平疣效果較好，有傷口愈合快，治愈率高，耐受性好，復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)。Lin和 Xiang[8]采用ALA-PDT治療3例面部扁平疣患者，經(jīng)三四次治療后大部分皮損消退，但仍有一些非隆起性皮損對治療的反應(yīng)有限。使用ALA-PDT聯(lián)合鉺激光治療其中1例患者，取得良好的療效和美容效果。

2.2.4 鮑恩樣丘疹病 ALA-PDT是治療鮑恩樣丘疹病的理想療法，特別是對皮損面積大或多發(fā)性者療效好。呂婷等[9]比較CO2激光、ALA-PDT 、外用咪喹莫特、咪喹莫特與ALA-PDT聯(lián)合治療4種療法對鮑恩樣丘疹病的臨床療效和不良反應(yīng)，結(jié)果CO2激光組、ALAPDT組、外用咪喹莫特組、聯(lián)合治療組治愈率分別為82.86%、60.53%、 48.15%、88.57%；復(fù) 發(fā) 率 分 別 為62.07%、 17.39%、7.69%、3.22%。CO2激 光 組 和 聯(lián) 合治療組的療效明顯優(yōu)于ALA-PDT組和外用咪喹莫特組(P均＜0.01)。ALA-PDT組、咪喹莫特組和聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于CO2激光組(P均＜0.01) ，其余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P 均＞ 0.05)。

2.3 脂溢性皮炎及痤瘡

皮脂分泌增加、毛囊內(nèi)痤瘡丙酸桿菌感染是尋常痤瘡的主要病因之一，也是痤瘡治療的針對環(huán)節(jié)之一。痤瘡丙酸桿菌在代謝的過程中會產(chǎn)生內(nèi)源性的卟啉，尤其是糞卟啉和原卟啉，在可見光的作用下，卟啉被活化，產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)，從而殺傷病原菌。而在不同個體這種PDT反應(yīng)又存在差異。當(dāng)給予外源性的ALA時，ALA能夠被上皮細(xì)胞和毛囊皮脂腺單位所吸收，并通過血紅素合成途徑轉(zhuǎn)換為內(nèi)源性光敏劑PpⅨ，PpⅨ不僅能聚積于上皮細(xì)胞，還能儲存于毛囊皮脂腺單位。因此，當(dāng)以適宜波長的光進(jìn)行照射時，不僅可以激活痤瘡丙酸桿菌自身所產(chǎn)生的內(nèi)源性卟啉，還能同時活化外源性ALA所轉(zhuǎn)換的PpⅨ，從而選擇性殺傷痤瘡丙酸桿菌和破壞毛囊皮脂腺單位，為改善痤瘡提供一種獨(dú)特的治療方式。目前臨床上主要使用藍(lán)光(415 nm)、藍(lán)光與紅光(630 nm)聯(lián)合療法以及紅光聯(lián)合ALA療法治療尋常痤瘡。

樊昕等[10]報道，將42例中、重度痤瘡患者隨機(jī)分為兩組，每組各21例，試驗(yàn)組給予ALA-PDT治療，對照組單用紅光照射。結(jié)果試驗(yàn)組采用ALA-PDT治療2周后有效率為52.4%，4周為85.7%，6周為95.2%；對照組總有效率在第2、4、6 周時分別為9.5%、23.8%和42.9%。經(jīng)3個月隨訪，試驗(yàn)組6例痊愈患者皮損復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)少許炎性丘疹和小膿皰；對照組停止照光后開始出現(xiàn)不同程度的炎性丘疹、膿皰，甚至結(jié)節(jié)和囊腫。

2.4 紅斑鱗屑性皮膚病

PDT對銀屑病、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、慢性苔蘚樣糠疹等紅斑鱗屑性皮膚病有治療作用。目前關(guān)于PDT治療紅斑鱗屑性皮膚病的文獻(xiàn)報道主要以銀屑病為主。

2.4.1 銀屑病 目前PDT治療銀屑病還處于試驗(yàn)階段，銀屑病患者局部應(yīng)用ALA-PDT療法進(jìn)行隨機(jī)對比研究并未獲滿意的臨床效果，反而在治療中和治療后時有疼痛事件發(fā)生。故PDT治療銀屑病存在一定的爭議，需要進(jìn)一步的臨床觀察。與此相比，系統(tǒng)使用光敏劑同樣能促使銀屑病斑塊對光敏劑的選擇性吸收，并可使其在斑塊局部均勻分布，臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)這種治療方法是安全有效的。但系統(tǒng)使用光敏劑所引起的不良反應(yīng)是限制其發(fā)展的制約因素。因此要確定PDT治療銀屑病的臨床有效性，需要大量的臨床工作亟待解決，其中一個重要的方向是積極開發(fā)皮膚光敏持續(xù)時間短、不良反應(yīng)小的新型系統(tǒng)用光敏劑，另一方向則是進(jìn)一步優(yōu)化局部PDT臨床治療方案。

Collins等[11]的研究證明了ALA-PDT具有清除銀屑病斑塊的潛力。局部使用20%ALA霜，治療后11～17 d 對其進(jìn)行評估，22例患者中有7例顯示皮損有改善，36個治療皮損中有10個被完全清除，4個皮損經(jīng)1次治療后縮小50%，但是2周內(nèi)皮損復(fù)發(fā)。Beattie等[12]報道與窄譜紫外線治療銀屑病相比，PDT缺乏有效性和耐受性，因此PDT治療銀屑病還需進(jìn)一步的研究和臨床觀察。

2.4.2 口唇扁平苔蘚 口唇扁平苔蘚（OLP）是發(fā)生于口唇部位的一種常見的慢性疾病，頑固難治。目前有文獻(xiàn)報道，采用亞甲基藍(lán)介導(dǎo)的光動力學(xué)療法(MB-PDT)治療，臨床觀察13例患者共26個皮損，經(jīng)治療后16個癥狀評分得到改善，4個角化性皮損完全消失，并且在治療后1周及隨后的12周隨訪中臨床癥狀及體征的評分也顯著降低，皮損面積平均縮小44.3%。由此認(rèn)為，MB-PDT似乎是治療OLP的一種有效方法[13]。

2.4.3 外陰硬化萎縮性苔蘚 外陰硬化萎縮性苔蘚（VLS）是具有特定病因?qū)W的一種慢性炎癥性皮膚病，常見于老年女性。PDT 可明顯緩解VLS的瘙癢癥狀，其主要不良反應(yīng)為難以忍受的疼痛。Hillemanns等[14]對12例患有VLS的女患者外用ALA，并給予635 nm氬離子泵染料激光照射治療，共1～2個療程。結(jié)果顯示，10例患者的臨床癥狀明顯緩解，2例患者的皮損外觀得到改善，3例在治療過程中需靜脈應(yīng)用類罌粟堿，1例需全身麻醉。

2.5 微靜脈畸形

盡管有ALA-PDT治療鮮紅斑痣的報道，但目前多采用系統(tǒng)應(yīng)用光敏劑治療。光敏劑被注入血管后，可迅速被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收，一定時間內(nèi)血管內(nèi)外形成較大的濃度差，此時對鮮紅斑痣患者給予適當(dāng)劑量和特定波長的激光照射，病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生光敏反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性、壞死，組織機(jī)化后毛細(xì)血管閉鎖而紅斑消退。真皮血管外間質(zhì)與表皮細(xì)胞因不含或少含光敏劑，故不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生輕微的可恢復(fù)的光敏反應(yīng)，這樣既有效地破壞了畸形的毛細(xì)血管網(wǎng)，又能完好地保留其上面及周圍的表皮組織。目前常用的光敏劑有HpD注射液、癌光啉注射液、海姆泊芬(HMME)。國內(nèi)外也有采用ALA靜脈給藥或局部外用光動力治療微靜脈畸形的報道，但ALA 分子量小，容易進(jìn)出血管，病變周圍組織也常有較高的潴留量，與目前使用的光敏劑相比無優(yōu)勢，因此不作為首選。

劉凡光等[15]對21例鮮紅斑痣患者應(yīng)用PDT進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)HMME-PDT具有療效良好、局部反應(yīng)較輕、避光期較短且可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。苑凱華[16]等報道以銅蒸汽激光光動力學(xué)治療鮮紅斑痣136例，治愈16例，基本治愈46例，好轉(zhuǎn)48例，鮮紅斑痣的治愈率為45.6%，好轉(zhuǎn)率為80.9%。

3 小結(jié)

臨床上采用PDT治療過程中可出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，探討其原因可能與PDT治療后組織病理改變和光敏劑本身的特性有關(guān)。PDT治療后短期局部出現(xiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為不同程度的瘙癢、紅斑、水腫，甚至出現(xiàn)水皰、急性痤瘡樣皮損。遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)可能有色素沉著、色素減退和瘢痕形成，一般不良反應(yīng)可在1～2周內(nèi)消失[17]。皮膚光敏是PDT治療后出現(xiàn)的最主要的不良反應(yīng)，多由皮膚上光敏劑沉積所致。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，照光過程中應(yīng)避免局部重疊光照。為了光照準(zhǔn)確，可將照射部位分為幾個部分，照射面部時要對眼睛、眼結(jié)膜、口唇、黏膜做好防護(hù)。照射后進(jìn)行充分冷敷，可減輕紅斑、腫脹，并提高療效。另外疼痛也是PDT治療后常見的不良反應(yīng)，主要與光源照射后產(chǎn)生的PpⅨ活性強(qiáng)度以及照射光源的照射強(qiáng)度密切相關(guān)。PpⅨ的活性越強(qiáng)或者照射的能量越高疼痛越明顯，而與皮損類型、部位、治療次數(shù)和患者年齡無明顯的相關(guān)性[18]。由于疼痛程度可能與光照的強(qiáng)度相關(guān)，采用逐級遞增的方式增加光照能量可以增加患者的耐受性，大部分患者對疼痛能耐受。如果疼痛難忍，如治療生殖器部位皮損時，可以使用利多卡因浸潤麻醉。

另外，PDT產(chǎn)生的毒性反應(yīng)有部位特異性，并與所照射的器官和光敏劑對靶組織選擇性作用的程度有關(guān)。治療前應(yīng)仔細(xì)詢問病史，避開可能的禁忌證 ；某些光敏劑需先進(jìn)行皮試；治療時光敏劑及激光照射劑量的確定應(yīng)從多種因素綜合考慮，對于治療經(jīng)驗(yàn)不足者，保證安全為第一原則，從小劑量開始逐次增加。重復(fù)治療者應(yīng)等光敏劑完全排出，治療部位完全恢復(fù)正常后再進(jìn)行下一次治療。使用的光敏劑不同，兩次治療的間隔時間也不同。如果初次照射后患者不能耐受其光照，下次照射時應(yīng)減少光照能量密度。

PDT的治療不易損傷正常的皮膚組織，具有良好的美容效果，且相對安全方便。但該方法仍有其一定的局限性， 如光源穿透力相對有限，很難穿透到深層，疾病的浸潤深度等會影響其預(yù)后，如在深層腫瘤中反應(yīng)差等。目前PDT治療方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，各個醫(yī)院的治療方案亦存在一定的差異，因此有待進(jìn)一步探索最佳治療方案，包括各種疾病光敏劑的選擇、促進(jìn)藥物滲透的方法、敷藥時間、光源的選擇、合理的光照時間以及治療頻率，以期獲得最好的療效和最小的不良反應(yīng)。隨著研究的不斷深入，PDT勢必會在皮膚病治療中逐漸取代一些傳統(tǒng)的方法，為更多疾病的治療提供一種更好的選擇。

[1]郭海霞, 劉剛, 劉峰, 等. 光動力療法治療皮膚腫瘤療效觀察 [J].中 國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志, 2009, 8(4):246-247.

[2]Salim A, Leman JA, McColl JH, et al. Randomized comparison of photodynamic therapy with topical 5-fluorouracil in Bowen's disease[J]. Br J Dermatol, 2003, 148(3):539-543.

[3]宋維芳, 張進(jìn), 張?zhí)睚? 5-氨基酮戊酸光動力療法治療皮膚癌臨床觀察 [J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志, 2009, 8(4):245-246.

[4]Stables GI, Stringer MR, Robinson DJ, et al. Erythroplasia of Queyrat treated by topical aminolaevulinic acid photodynamic therapy [J]. Br J Dermatol, 1999, 140(3):514-517.

[5]Coors EA, von den Driesch P. Topical photodynamic therapy for patients with therapy-resistant lesions of cutaneous T-cell lymphoma[J]. J Am Acad Dermatol, 2004, 50(3):363-367.

[6]Wang YS, Tay YK, Kwok C, et al. Photodynamic therapy with 20% aminolevulinic acid for the treatment of recalcitrant viral warts in an Asian population [J]. Int J Dermatol, 2007, 46(11):1180-1184.

[7]Chen K. Chang BZ. Ju M, et al. Comparative study of photodynamic therapy vs CO2laser vaporization in treatment of condylomata acuminata: a randomized clinical trial [J]. Br J Dermatol, 2007,156(3):516-520.

[8]Lin MY. Xiang LH. Topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for recalcitrant facial flat wart in Chinese subjects [J]. J Dermatol, 2008, 35(10):658-661.

[9]呂婷, 王宏偉, 王秀麗, 等. 鮑溫樣丘疹病四種療法回顧性分析 [J].中國皮膚性病學(xué)雜志, 2010, 24(2):126-128.

[10]樊昕, 劉麗紅, 岳丹霞, 等. 5-氨基酮戊酸光動力療法治療中重度痤瘡的臨床觀察 [J]. 中國美容醫(yī)學(xué), 2010, 19(3):363-365.

[11]Collins P, Robinson DJ, Stringer MR, et al. The variable response of plaque psoriasis after a single treatment with topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy [J]. Br J Dermatol,1997, 137(5):743-749.

[12]Beattie PE, Dawe RS, Ferguson J, et al. Lack of efficacy and tolerability of topical PDT for psoriasis in comparison with narrowband UVB phototherapy [J]. Clin Exp Dermatol, 2004,29(5):560-562.

[13]Aghahosseini F, Arbabi-Kalati F, Fashtami LA, et al. Methylene blue mediated photodynamic therapy: a possible alternative treatment for oral lichen planus [J]. Lasers Surg Med, 2006, 38(1):33-38.

[14]Hillemanns P, Untch M, Pr?ve F, et al. Photodynamic therapy of vulvar lichen sclerosus with 5-aminolevulinic acid [J]. Obstet Gynecol, 1999, 93(1):71-74.

[15]劉凡光, 顧瑛, 富秋濤, 等. 光動力療法治療鮮紅斑痣的基礎(chǔ)研究[J]. 中國激光醫(yī)學(xué)雜志, 2001, 10(1):9.

[16]苑凱華, 張超, 廖元興. 四種光療療法治療淺表性皮膚血管性疾病的臨床分析 [J]. 中國激光醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 15(5):317-319.

[17]H?rfelt C, Stenquist B, Lark? O, et al. Photodynamic therapy for acne vulgaris: a pilot study of the dose-response and mechanism of action [J]. Acta Derm Venereol, 2007, 87(4):325-329.

[18]Wiegell SR, Skiveren J, Philipsen PA, et al. Pain during photodynamic therapy is associated with protoporphyrin IX fluorescence and fluence rate [J]. Br J Dermatol, 2008, 158(4):727-733.