昂清，王衛(wèi)東，王國靜，彭福來

1 解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程保障中心生物醫(yī)學(xué)工程研究室，北京市，100853

2 北京理工大學(xué)信息與電子學(xué)院，北京市，100081

0 引言

2001年2月12日，美國Celera公司與人類基因組分別在《科學(xué)》[1]和《自然》[2]雜志上公布了人類基因組精細(xì)圖譜及其初步分析結(jié)果。兩個(gè)不同的組織使用不同的方法實(shí)現(xiàn)了共同的目標(biāo)：完成對整個(gè)人類基因組的測序工作，并且兩者的結(jié)果驚人的相似。整個(gè)人類基因組測序工作的基本完成，為人類生命科學(xué)開辟了一個(gè)新紀(jì)元。它對生命本質(zhì)、人類進(jìn)化、生物遺傳、個(gè)體差異、發(fā)病機(jī)制、疾病防治、新藥開發(fā)、健康長壽等領(lǐng)域，以及對整個(gè)生物學(xué)都具有深遠(yuǎn)的影響和重大意義，標(biāo)志著人類生命科學(xué)一個(gè)新時(shí)代的來臨。

人類基因組測序計(jì)劃[3]完成后，國內(nèi)外學(xué)術(shù)界掀起了如火如荼的基因組學(xué)研究。這表明人類探索自身的進(jìn)程由數(shù)據(jù)采集發(fā)展到了數(shù)據(jù)分析和挖掘的新階段，標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和臨床研究正在逐步走向縱深。

隨著數(shù)據(jù)采集的新理論、新技術(shù)和新設(shè)備的不斷涌現(xiàn)，原始基因數(shù)據(jù)的維數(shù)不斷增加，隨之而來的就是數(shù)據(jù)處理和分析方面的問題。為了切實(shí)提高基因數(shù)據(jù)處理的效率，增加數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果對疾病早期預(yù)警、診斷和個(gè)體化治療方案制定的有效性[4]，基因數(shù)據(jù)特征選擇和挖掘方法的確定就顯得至關(guān)重要。以往的研究大多是在對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行簡單預(yù)處理后，僅從統(tǒng)計(jì)學(xué)[5]、人工智能[6-7]或機(jī)器學(xué)習(xí)[8]的單一角度出發(fā)開展研究。本文在參閱大量文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，提出了基于信息學(xué)理論的特征選擇方法，同時(shí)利用流形學(xué)習(xí)理論中非線性降維ISOMAP算法建立數(shù)學(xué)模型，初步實(shí)現(xiàn)了基于基因數(shù)據(jù)的疾病智能分類研究。

1 基因數(shù)據(jù)的特點(diǎn)

基因數(shù)據(jù)是一種較為常見的臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)類型。由于醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)采集儀器和設(shè)備的快速發(fā)展，導(dǎo)致基因數(shù)據(jù)量和維數(shù)的大幅增加。但因各種主客觀原因，例如儀器設(shè)備的精度、人為因素等的影響，數(shù)據(jù)中存在著一定的誤差、錯(cuò)誤甚至冗余。

誤差在一定的精度范圍內(nèi)難以避免，錯(cuò)誤則可以通過修正加以改正，而冗余問題則較難避免或修正。冗余的存在，不僅會(huì)降低數(shù)據(jù)處理的效率，而且會(huì)對處理結(jié)果產(chǎn)生一些影響，甚至?xí)?dǎo)致其偏離研究的目標(biāo)。由于版面限制，下圖1僅顯示了部分原始淋巴瘤基因數(shù)據(jù)[9]。

圖1 部分原始基因數(shù)據(jù)(淋巴瘤)Fig.1 Part of raw gene data (lymphoma)

為了提高處理效率和增加處理結(jié)果的可解釋性，迫切需要在現(xiàn)有研究方法的基礎(chǔ)上，根據(jù)基因數(shù)據(jù)的特點(diǎn)設(shè)計(jì)適合的處理和分析方法。

2 基因數(shù)據(jù)處理的基本流程

作為知識發(fā)現(xiàn)（KDD, Knowledge Discovery in Databases）的重要組成部分，依照數(shù)據(jù)挖掘的一般過程，基因數(shù)據(jù)挖掘也可以大致分為以下幾個(gè)基本步驟，如圖2所示。

圖2 基因數(shù)據(jù)挖掘基本流程Fig.2 Basic flow of gene data mining

對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，就是為了清洗、完善、補(bǔ)全甚至歸一化數(shù)據(jù)，從而為后續(xù)的數(shù)據(jù)挖掘鋪平道路。在本研究中，將基因的表達(dá)離散化為三個(gè)狀態(tài)，用-1、0、1來表示。

圖3 預(yù)處理后的基因數(shù)據(jù)(淋巴瘤)Fig.3.Preprocessing data of raw gene (lymphoma)

高維是基因數(shù)據(jù)的基本特點(diǎn)之一，但這并不意味著所有數(shù)據(jù)都是有效的，有很大一部分基因數(shù)據(jù)對于疾病分類和診斷來說是無效的，因此在開展研究時(shí)需要剔除這部分?jǐn)?shù)據(jù)，以降低計(jì)算量和難度。特征選擇可以實(shí)現(xiàn)高維數(shù)據(jù)向低維數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)變，它其實(shí)是預(yù)處理的一個(gè)重要步驟，將其單列出來就是為了強(qiáng)調(diào)它的重要性。通過選擇適當(dāng)?shù)奶卣髯蛹蕹哂嗟幕蛱卣?，在降低分析和處理的?jì)算量和難度的同時(shí)，利于發(fā)現(xiàn)與疾病早期預(yù)警和診斷高度相關(guān)的特異性基因表達(dá)，因此開展基因特征選擇是非常必要的。

3 基于信息學(xué)理論的基因特征選擇方法

信息學(xué)理論的概念和方法，在信號處理與分析的眾多領(lǐng)域發(fā)揮著舉足輕重的作用，將其應(yīng)用于基因數(shù)據(jù)的挖掘研究，必將推動(dòng)信息學(xué)與醫(yī)學(xué)的融合與共同發(fā)展。

運(yùn)用信息學(xué)理論來理解基因間的關(guān)系：若兩個(gè)基因高度相關(guān)，當(dāng)其中一個(gè)基因與疾病分類有強(qiáng)聯(lián)系時(shí)，另一個(gè)必然與疾病分類存在強(qiáng)聯(lián)系；在特征子集選擇時(shí)就要避免同時(shí)選擇這兩個(gè)基因，否則在子集維數(shù)一定情況下會(huì)導(dǎo)致有效維數(shù)的減少。因此，開展特征選擇時(shí)，應(yīng)使子集中的特征基因間盡可能地不相關(guān)，即以冗余最小化來提高特征子集的有效性。選擇互信息作為衡量基因間冗余程度的參數(shù)進(jìn)行定量計(jì)算，互信息最小意味著所選擇的子集在特征數(shù)目一定的情況下能夠更全面地代表整個(gè)數(shù)據(jù)集。對于離散數(shù)據(jù)，計(jì)算公式如下：

其中：S代表所選擇的基因特征子集，m是特征子集中特征基因的個(gè)數(shù)，I(gi,gj)代表第i個(gè)基因與第j個(gè)基因的互信息。I(gi,gj)可用公式(2)來進(jìn)行計(jì)算：

當(dāng)一個(gè)基因在不同類型或亞型的疾病間表達(dá)特異性越高時(shí)，則其與疾病的相關(guān)性越大，找到了這個(gè)基因就能從一定程度上判斷疾病的狀態(tài)，這個(gè)基因在某種程度上可以被稱為疾病的標(biāo)記。因此，選擇特征子集時(shí)，需要盡可能地選擇與疾病相關(guān)性最大的基因。運(yùn)用信息學(xué)理論來定量計(jì)算基因與疾病間的相關(guān)性：

其中：S與和m公式(1)中含義相同，h代表類別變量即疾病的類型，I(gi,h)表示第i個(gè)基因與類別變量h的互信息。

當(dāng)公式(1)和公式(3)同時(shí)滿足時(shí)，所獲得的子集即為本研究所選擇的特征子集。為了簡化判別條件，假定公式(1)與公式(3)在特征選擇時(shí)所占的影響比重相等，合并后得到公式(4)：

其中，Ω代表整個(gè)基因數(shù)據(jù)集，ΩS代表原始數(shù)據(jù)集選出特征子集Ω后剩余的子集。

文獻(xiàn)[10]認(rèn)為：特征基因的選擇方法，可按照基因在不同表現(xiàn)型中的特異表達(dá)對其進(jìn)行排序，并且選擇排在前面的50個(gè)基因作為特征基因。大量特征選擇實(shí)踐表明，在特征數(shù)目的確定方面沒有明確或公式可依的定量方法，盡管有少量研究表明根據(jù)數(shù)據(jù)分布的特點(diǎn)可以設(shè)置特征的數(shù)目，但到目前為止主要還是依靠經(jīng)驗(yàn)、直覺進(jìn)行判斷，絕大部分原因在于難以把握原始數(shù)據(jù)的分布特點(diǎn)。本研究將在實(shí)驗(yàn)結(jié)果部分顯示不同數(shù)目特征基因的建模分析結(jié)果。

4 流形學(xué)習(xí)方法簡介

流形（Manifold）的概念源自拓?fù)鋵W(xué)，它表示一個(gè)局部處為歐幾里德的拓?fù)淇臻g[11]。局部具有歐式空間特性意味著對于空間上任一點(diǎn)都有一個(gè)鄰域，在這個(gè)鄰域中的拓?fù)淇臻g與m維歐式空間中的開放單位圓相同，即流形是一個(gè)局部可解析的拓?fù)淇臻g。

流形學(xué)習(xí)（Manifold Learning）的基本思想是：假設(shè)數(shù)據(jù)是均勻采樣于一個(gè)高維歐式空間中的低維流形，流形學(xué)習(xí)就是從高維采樣數(shù)據(jù)中恢復(fù)低維流形結(jié)構(gòu)，并求出相應(yīng)的嵌入映射，以實(shí)現(xiàn)降維或者數(shù)據(jù)可視化。它是從觀測數(shù)據(jù)中尋找事物的本質(zhì)，挖掘其內(nèi)在的規(guī)律，與醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)挖掘的目的相一致。

測地線（Geodesic）是流形中一個(gè)很重要的概念，它起源于大地測量學(xué)（Geodesy），被定義為空間中兩點(diǎn)的局域最短路徑。在測地線概念的基礎(chǔ)上，研究者發(fā)展了多種流形學(xué)習(xí)算法，Tenenbaum等人提出的ISOMAP算法[12]就是其中的一種。ISOMAP算法首先使用最近鄰圖中的最短路徑得到近似的測地線距離，代替不能表示內(nèi)在流形結(jié)構(gòu)的歐式距離，然后輸入多維尺度分析（MDS, Multidimensional Scaling）中進(jìn)行處理。其目的在于發(fā)現(xiàn)嵌入在高維數(shù)據(jù)集的內(nèi)在低維結(jié)構(gòu)，屬于非線性降維范疇，已經(jīng)在圖像處理如人臉圖像、手寫數(shù)字圖像等方面得到了應(yīng)用。

具體的ISOMAP計(jì)算步驟如下：

1)計(jì)算每個(gè)點(diǎn)的近鄰點(diǎn) (用k近鄰或 口 鄰域)；

2)在樣本集上定義一個(gè)賦權(quán)無向圖，如果Xi和Xj互為近鄰點(diǎn)，則邊的權(quán)值為dX(i,j)；

3)計(jì)算圖中兩點(diǎn)間的最短距離，記所得的距離矩陣為DG= {dG(i,j)} ；

4)用MDS求低維嵌入流形，代價(jià)函數(shù):

低維嵌入是τ(D)的第2小到第 d＋1小的特征值所對應(yīng)的特征向量。

本文在對原始基因數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇的基礎(chǔ)上，選用流形學(xué)習(xí)方法進(jìn)行建模研究。

5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)：淋巴瘤數(shù)據(jù)來自Alizadeh et al[9]，96*4026，共96位患者，9個(gè)疾病亞類；來自NCI(National Cancer Institute, 美國國家癌癥研究院)的Ross et al[13]和Scherf et al[14]，60*9703，共60位患者，9個(gè)疾病亞類；肺癌數(shù)據(jù)來自該院的Garber et al[15]，73*918，共73位患者，7個(gè)疾病亞類；白血病數(shù)據(jù)來自該院的Golub et al[10]，72*7070，72位患者，2個(gè)疾病亞類；結(jié)腸癌數(shù)據(jù)來自該院的Alon et al[16]，62*2000，62個(gè)采樣樣本，分為腫瘤和正常兩類。

下圖4-8分別顯示5個(gè)原始基因數(shù)據(jù)集在經(jīng)過特征選擇和流形學(xué)習(xí)的建模過程后，不同特征數(shù)目情況下所顯示的低維流形。通過對比分析發(fā)現(xiàn)：在原始數(shù)據(jù)維數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于特征數(shù)目的情況下，從m=50開始就逐漸顯示出流形學(xué)習(xí)的分類特性，間接證明了文獻(xiàn)[10]的特征數(shù)目確定理論；但是隨著特征數(shù)目的增加，又會(huì)出現(xiàn)疾病類別合并的現(xiàn)象。

圖4 淋巴瘤數(shù)據(jù)在不同數(shù)目特征基因的情況下的流形分析結(jié)果圖Fig.4.Manifold learning results of lymphoma under different number of characteristics

圖5 NCI數(shù)據(jù)在不同數(shù)目特征基因的情況下的流形分析結(jié)果圖Fig.5 Manifold learning results of nci under different number of characteristics

6 討論與結(jié)論

通過本研究設(shè)計(jì)的系統(tǒng)模型對基因數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，能夠在降低計(jì)算量和提高疾病分類準(zhǔn)確度方面獲得進(jìn)展，但是在以下幾個(gè)方面仍存在可改進(jìn)和完善之處：

圖6 肺癌數(shù)據(jù)在不同數(shù)目特征基因的情況下的流形分析結(jié)果圖Fig.6.Manifold learning results of lung under different number of characteristics

圖7 白血病數(shù)據(jù)在不同數(shù)目特征基因的情況下的流形分析結(jié)果圖Fig.7.Manifold learning results of leukemia under different number of characteristics

圖8 結(jié)腸癌數(shù)據(jù)在不同數(shù)目特征基因的情況下的流形分析結(jié)果圖Fig.8.Manifold learning results of colon under different number of characteristics

1) 在特征選擇的條件約束制定方面，本文中假設(shè)公式(1)和公式(3)對選擇的影響比重相等，但實(shí)際情況未必如此。因此，后續(xù)的研究將引入一個(gè)影響比重變量，根據(jù)建模結(jié)果進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，以期發(fā)現(xiàn)更為合適的比重因子。

2) 從本質(zhì)上說，ISOMAP方法適合于處理內(nèi)部平坦的低維流形，不適于學(xué)習(xí)有較大內(nèi)在曲率的流形。因此，在原始基因數(shù)據(jù)內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否平坦這一問題未知的情況下，開展研究存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。隨著噪聲的增大，ISOMAP算法的可視化出現(xiàn)不穩(wěn)定現(xiàn)象，即低維流形中不同鄰域的數(shù)據(jù)點(diǎn)在投影后出現(xiàn)混雜現(xiàn)象。后續(xù)研究將改進(jìn)這一方法，使模型具有更強(qiáng)的普適性，從而能夠適用于更廣泛的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析和處理問題。

總體說來，本文所設(shè)計(jì)的系統(tǒng)模型在基因數(shù)據(jù)分析和處理方面，具有一定的實(shí)用性和有效性，但其精確度和可解釋性仍有待進(jìn)一步提高。

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