吳 靜 綜述 李學(xué)良 審校

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬人民醫(yī)院消化科（210029）

一、胃酸分泌

胃酸是消化、吸收不可或缺的因子，生物體可根據(jù)自身需要分泌胃酸?；A(chǔ)胃酸分泌是生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)期抑制壁細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cell,ECL）和G細(xì)胞的結(jié)果。胃酸分泌包括三個(gè)階段，即腦期、胃期和腸期。腦期即進(jìn)食準(zhǔn)備（食物刺激嗅覺(jué)、味覺(jué)、視覺(jué)）刺激中樞神經(jīng)，通過(guò)迷走神經(jīng)傳出支節(jié)前神經(jīng)元與腸神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，以此刺激腸神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)將信號(hào)傳遞至胃黏膜，刺激相關(guān)細(xì)胞，以此調(diào)節(jié)胃酸分泌；胃期，即受食物膨脹和胃腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的刺激，經(jīng)以下途徑分泌胃酸：①胃體和胃竇部擴(kuò)張感受器刺激迷走神經(jīng)；②胃腔內(nèi)氨基酸、鈣離子等刺激鈣離子敏感受體（calcium-sensing receptor,CaR）[1]；③食物對(duì)胃酸起緩沖作用，升高胃內(nèi)pH，以此刺激胃酸分泌。腸期，當(dāng)胃內(nèi)容物到達(dá)十二指腸時(shí)，即為腸期的開(kāi)始，可在腸腔脂肪的刺激下，通過(guò)釋放膽囊收縮素（cholecystokinin,CCK）、促胰液素（secretin）、胰高血糖素樣肽 1（glucogon like peptide-1,GLP-1）等腸抑胃素，刺激胃竇部D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，從而抑制胃酸分泌。

人體可通過(guò)上述三個(gè)重要的生理過(guò)程調(diào)節(jié)胃酸分泌，每個(gè)時(shí)期又可通過(guò)不同的受體和信號(hào)通路促進(jìn)或抑制胃酸分泌。

二、組胺激活途徑

組胺（histamine）由 L-組氨酸在組氨脫羧酶（histidine decarboxylase,HDC）的作用下形成，由ECL細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胃酸分泌。胃泌素或垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase activating peptide,PACAP）可刺激 ECL細(xì)胞分泌組胺。組胺可經(jīng)旁分泌途徑與壁細(xì)胞底膜H2受體結(jié)合；亦有研究[2]發(fā)現(xiàn)，ECL細(xì)胞可通過(guò)神經(jīng)纖維樣延伸結(jié)構(gòu)與壁細(xì)胞直接接觸，由前者分泌的組胺可經(jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制參與壁細(xì)胞的泌酸過(guò)程。H2受體通過(guò)與Gs/Gq蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase,AC），致壁細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP濃度升高（見(jiàn)圖1），激活蛋白激酶A（PKA），活化的PKA可致下游效應(yīng)器磷酸化反應(yīng)[3]，最終使壁細(xì)胞膜、骨架重新排列，為胃酸分泌作好準(zhǔn)備。磷酸化反應(yīng)相關(guān)下游效應(yīng)器包括：①Ezrin（分子質(zhì)量為 80 kDa，1 Da=0.9921 u），屬細(xì)胞骨架蛋白，可對(duì)壁細(xì)胞頂膜起重塑作用。Ezrin磷酸化位點(diǎn)突變（Thr567）可影響壁細(xì)胞的極化和含H+-K+-ATP酶的管狀囊泡的重新生成[4]；Ezrin減少可致管狀囊泡向壁細(xì)胞頂膜融合受阻，胃酸分泌減少[5]；②Lasp-1（分子質(zhì)量為40 kDa），是一種F-actin結(jié)合蛋白，組胺升高壁細(xì)胞內(nèi)cAMP可致Lasp-1磷酸化，此過(guò)程與胃酸分泌相關(guān)。Lasp-1基因敲除小鼠基礎(chǔ)胃酸分泌不受影響，但由組胺刺激的胃酸分泌明顯增加，提示其具有負(fù)性調(diào)節(jié)胃酸分泌的作用[6]。

其中，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平受以下因素調(diào)節(jié)：①磷酸二酯酶，可水解cAMP為非活性狀態(tài)[7]；②三磷酸肌醇激酶（PI3K），可激活PKB/Akt，抑制cAMP形成[8]。

胃泌素、PACAP、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）、ghrelin等均可刺激組胺分泌；生長(zhǎng)抑素、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、前列腺素、PYY、甘丙肽（galanin）等可抑制組胺分泌[9]。

三、膽堿能物質(zhì)途徑

乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）可直接作用于腸神經(jīng)（enteric nervous system,ENS）節(jié)后纖維，刺激壁細(xì)胞分泌胃酸。Ach受體分為煙堿型受體（nicotinic acetylcholine receptor,nAChRs）和毒蕈堿型受體（muscarinic acetylcholine receptors,mAChRs），Ach主要通過(guò)結(jié)合mAChRs，調(diào)控胃酸分泌。

目前認(rèn)為mAChRs包括五種亞型（M1～M5），上述受體亞型存在于包括胃腸道在內(nèi)的多種外周臟器中，參與調(diào)節(jié)相關(guān)臟器的自主功能。其中M3受體位于壁細(xì)胞，由其介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)控胃酸分泌方面具有重要作用。研究[10]發(fā)現(xiàn)，M3受體基因敲除小鼠的胃酸分泌減少，有活性的壁細(xì)胞比例下降，可致高胃泌素血癥；卡巴膽堿、組胺、胃泌素刺激所致小鼠胃酸分泌受抑，但卡巴膽堿刺激下約30%的胃酸分泌作用仍保留，但可被哌侖西平（M1受體阻斷劑）或法莫替?。℉2受體阻滯劑）所阻斷，由此提示M3受體在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胃酸分泌中發(fā)揮重要作用，而M1受體亦可能參與其此過(guò)程。但Aihara等[11]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卡巴膽堿可能通過(guò)M3和M5受體而非M1受體調(diào)節(jié)胃酸分泌。

Ach的作用包括：①結(jié)合壁細(xì)胞M3受體，直接刺激胃酸分泌，此效應(yīng)與胞內(nèi)Ca2+濃度升高有關(guān)；②刺激G細(xì)胞分泌胃泌素，后者通過(guò)刺激ECL細(xì)胞釋放組胺，直接或間接刺激胃酸分泌；③結(jié)合D細(xì)胞M2、M4受體，抑制生長(zhǎng)抑素的分泌，間接增加胃酸分泌。其中，Ach可結(jié)合壁細(xì)胞M3受體，通過(guò)Gq蛋白升高胞內(nèi)Ca2+濃度（見(jiàn)圖1），此過(guò)程與三磷酸肌醇（IP3）相關(guān)[12]。 Ochi等[13]發(fā)現(xiàn)，膽堿能物質(zhì)、胃泌素可分別結(jié)合壁細(xì)胞M3受體和CCK2受體，通過(guò)cAMP介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)節(jié)胃酸分泌，此過(guò)程依賴胞外Ca2+濃度。

四、胃泌素途徑

胃泌素是進(jìn)食刺激胃酸分泌的主要物質(zhì)之一，主要由胃竇部G細(xì)胞分泌。胃泌素和CCK含相同的羧基末端五肽序列，其受體包括CCK1受體和CCK2受體。其中CCK1受體特異性結(jié)合CCK，CCK2受體與CCK和胃泌素的親和力均較高。CCK2受體位于壁細(xì)胞和ECL細(xì)胞。胃泌素在結(jié)合壁細(xì)胞CCK2受體后，其信號(hào)通路亦與膽堿能物質(zhì)類似，可通過(guò)增加壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，由此調(diào)節(jié)胃酸分泌（見(jiàn)圖1）[14]；胃泌素基因敲除小鼠中的研究[15]發(fā)現(xiàn)，胃酸分泌減少，壁細(xì)胞內(nèi)Ezrin蛋白含量減少、分布異常，組胺、胃泌素和膽堿能物質(zhì)不能刺激此類小鼠分泌胃酸。但Ezrin蛋白異常是否足以減少胃酸分泌，還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。胃泌素與ECL細(xì)胞CCK2受體結(jié)合，可促進(jìn)其分泌組胺，由此促進(jìn)胃酸分泌，是胃泌素刺激胃酸分泌的主要方式[14]。

Ach、胃泌素釋放肽（GRP）、secretin、2/3-腎上腺素能激動(dòng)劑、Ca2+、芳香族氨基酸、酒精性飲料等均可刺激胃泌素釋放；生長(zhǎng)抑素、galanin、腺嘌呤等可抑制胃泌素釋放。

五、生長(zhǎng)抑素途徑

D細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素是抑制胃酸分泌的主要物質(zhì)，可作用于壁細(xì)胞2型生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor-2,SSTR-2）[9]。CCK或血管活性腸肽（VIP）可激活D細(xì)胞，釋放生長(zhǎng)抑素。SSTR-2可與壁細(xì)胞、ECL細(xì)胞的Gi蛋白偶聯(lián)，由此抑制與CCK2受體或M3受體偶聯(lián)的Gq蛋白，抑制磷脂酶C活化，抑制胞內(nèi)Ca2+釋放，由此減少胃酸分泌[16]（見(jiàn)圖1）。D細(xì)胞可通過(guò)緊密接觸長(zhǎng)期抑制壁細(xì)胞分泌胃酸、抑制ECL細(xì)胞分泌組胺、抑制G細(xì)胞分泌胃泌素[17]。但膽堿能神經(jīng)元亦可通過(guò)D細(xì)胞M2、M3受體消除這種抑制作用，這是刺激胃酸分泌的重要生理機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，ECL細(xì)胞膜甘丙肽1型受體（galanin receptor type 1,GalR1）可通過(guò)與其偶聯(lián)的Gi蛋白抑制CCK2受體（見(jiàn)圖1）。SSTR-2基因敲除小鼠的ECL細(xì)胞膜GalR1含量上升，外源性甘丙肽可明顯抑制胃酸分泌，提示甘丙肽是抑制胃酸分泌的代償機(jī)制之一[9]。另有研究[18]發(fā)現(xiàn)，腺苷酸及其類似物可通過(guò)減少胃酸分泌，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃潰瘍的形成。特定腺苷酸受體基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸可通過(guò)濃度依賴性方式雙相調(diào)節(jié)生長(zhǎng)抑素的釋放。高濃度腺苷酸可刺激D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，低濃度腺苷酸則抑制生長(zhǎng)抑素的釋放。

胃泌素、GRP、VIP、PACAP、2/3-腎上腺素能激動(dòng)劑、促胰液素、心房鈉尿肽（artrial natriuretic polypeptide,ANP）、腎上腺髓質(zhì)激素、amylin、腺嘌呤、CGRP、Ach、干擾素等可抑制生長(zhǎng)抑素分泌。胃酸分泌增多可刺激生長(zhǎng)抑素的分泌。

六、鈣離子敏感受體（CaR）

CaR是G蛋白耦聯(lián)受體家族C（C family of G proteincoupled receptors,GPCR）成員之一，可維持細(xì)胞外Ca2+穩(wěn)定。目前認(rèn)為CaR是一種多通道感受器，多價(jià)陽(yáng)離子、多胺類物質(zhì)、L-氨基酸、pH 值、Ca2+、Mg2+等可調(diào)節(jié)其活性[1]。 胃黏膜 CaR主要表達(dá)于壁細(xì)胞基底膜、黏液細(xì)胞、G細(xì)胞和D細(xì)胞[19]。Feng等[20]認(rèn)為，胃幽門腺G細(xì)胞CaR可感受胃腔各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的變化，進(jìn)而作為一種生理性多通道感受器刺激胃泌素分泌、維持G細(xì)胞數(shù)量的恒定，由此提示CaR在胃期胃酸分泌的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

七、迷走神經(jīng)-腸神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)纖維

胃組織神經(jīng)系統(tǒng)包括腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）、迷走神經(jīng)傳入和傳出神經(jīng)元。迷走傳出神經(jīng)纖維為節(jié)前神經(jīng)元，不直接分布于壁細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，而是與ENS節(jié)后神經(jīng)元形成突觸連接。ENS節(jié)后神經(jīng)元可分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括Ach、GRP、VIP、PACAP、一氧化氮（NO）和 P 物質(zhì)[21]，以此刺激G細(xì)胞分泌胃泌素、ECL細(xì)胞分泌組胺、D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素、EC細(xì)胞分泌ANP，直接或間接調(diào)節(jié)胃酸分泌。

八、局部釋放的細(xì)胞因子

1.表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor,EGF）/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子：EGF可維持胃黏膜完整，抑制壁細(xì)胞分泌胃酸，促進(jìn)黏膜細(xì)胞DNA、RNA和蛋白合成等，亦可通過(guò)結(jié)合胃腸黏膜細(xì)胞特異性表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）發(fā)揮作用。EGFR是一種單跨膜受體酪氨酸激酶，可與配體結(jié)合誘導(dǎo)受體二聚化，進(jìn)而磷酸化激活EGFR上多個(gè)羧基末端酪氨酸激酶，由此激活下游信號(hào)通路[22]。研究[23]示，大鼠活體實(shí)驗(yàn)中抑制EFGR可增強(qiáng)由組胺刺激的胃酸分泌，推測(cè)EGF可通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)胃酸分泌，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor,TGF）-α是EGF的同源多肽，存在于多種生物體壁細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)，其與EGFR結(jié)合可通過(guò)旁分泌或近分泌調(diào)節(jié)胃酸分泌[24]。短期予TGF-α、EGF可抑制組胺刺激的胃酸分泌。但長(zhǎng)期EGF刺激可增強(qiáng)組胺刺激的胃酸分泌，推測(cè)與ERKs信號(hào)通路有關(guān)[24]。此外，Bastaki等[25]發(fā)現(xiàn)，TGF-α非腸道給藥方式可抑制dimaprit（H2受體激動(dòng)劑）和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，提示TGF-α可能通過(guò)影響cAMP和PKC調(diào)控的胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)，以此抑制胃酸分泌。而EGF可能僅通過(guò)影響cAMP信號(hào)通路，抑制胃酸分泌。

2.前列腺素類（prostaglandins,PGs）：胃的諸多生理過(guò)程需PGs的參與，包括胃酸分泌、黏液產(chǎn)生和胃黏膜血流量的調(diào)節(jié)，因此是保護(hù)胃黏膜的重要物質(zhì)?；ㄉ南┧峥稍诹字窤2和環(huán)氧合酶同工酶的作用下生成PGs。環(huán)氧合酶是合成PGs的關(guān)鍵酶，包括環(huán)氧合酶1（cycloxygenase1,COX1）和COX2兩種同工酶。COX1可在正常胃黏膜組織中持續(xù)表達(dá)，由此生成的PGs可維持重要的生理功能。COX2由各種前炎癥因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，可在炎癥部位促進(jìn)病理性PGs的生成[26]。

前列腺素（PG）E2對(duì)胃酸分泌具有雙重調(diào)節(jié)作用，其可通過(guò)EP3受體抑制胃酸分泌，通過(guò)EP4受體促進(jìn)胃酸分泌。抑制胃酸分泌的作用可能通過(guò)直接抑制壁細(xì)胞和ECL細(xì)胞實(shí)現(xiàn)，而促進(jìn)胃酸分泌可能通過(guò)促進(jìn)ECL細(xì)胞釋放組胺實(shí)現(xiàn)[27]。

九、其他

胃酸分泌需要消耗大量能量，因此壁細(xì)胞內(nèi)含大量線粒體，用以保證胃酸分泌的能量供應(yīng)。研究[28]發(fā)現(xiàn)，AMPK可下調(diào)關(guān)鍵酶的活性，降低能量消耗，致AMP/ATP比值升高，以此激活A(yù)MPK，降低H+-K+-ATPase活性，以此減少胃酸分泌。此外，AMPK亦可通過(guò)抑制壁細(xì)胞頂膜氯離子通道，即囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrance regulator,CFTR），抑制胃酸分泌。但AMPK調(diào)節(jié)細(xì)胞H+-K+-ATPase活性的確切機(jī)制尚不清楚。

綜上所述，胃酸是胃內(nèi)消化吸收過(guò)程中的重要因子，亦是部分上消化道疾病的重要病因，對(duì)胃酸分泌調(diào)節(jié)過(guò)程的深入了解，可有助于預(yù)防和治療上消化道酸相關(guān)性疾病。

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