劉文忠 蕭樹(shù)東

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

自澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall首次報(bào)道成功培養(yǎng)出幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）并將其感染與消化性潰瘍、慢性胃炎相聯(lián)系以來(lái)，已過(guò)去近30年。期間為推動(dòng)和規(guī)范H.pylori相關(guān)疾病的防治，國(guó)際和國(guó)內(nèi)先后制定了若干共識(shí)意見(jiàn)，包括第二次亞太共識(shí)[1]、第二次世界胃腸病組織（WGO）發(fā)展中國(guó)家的共識(shí)[2]、第四次Maastricht國(guó)際共識(shí)（待發(fā)表）以及北美/歐洲兒童胃腸病、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)的共識(shí)[3]。這些共識(shí)均采用科學(xué)決策的Delphi方法制定，步驟為：基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)撰寫(xiě)相關(guān)陳述；對(duì)陳述進(jìn)行無(wú)記名投票；投票結(jié)果行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，如同意人數(shù)超過(guò)2/3，則陳述接受作為共識(shí)。此外，還需注明證據(jù)水平和推薦級(jí)別。我國(guó)第三次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染若干問(wèn)題共識(shí)報(bào)告于2007年召開(kāi)[4]，預(yù)定2012年召開(kāi)第四次共識(shí)會(huì)議。這些新共識(shí)對(duì)我們目前臨床工作和國(guó)內(nèi)共識(shí)的修訂均有一定參考價(jià)值。為此，特對(duì)這些成人H.pylori共識(shí)進(jìn)行解讀，內(nèi)容包括誰(shuí)應(yīng)該治療、用什么方法檢測(cè)和何種方案治療最合適。

一、誰(shuí)應(yīng)該治療

這一問(wèn)題修改的內(nèi)容不多。突出的是，強(qiáng)化了根除H.pylori預(yù)防胃癌的問(wèn)題。Maastricht-Ⅲ共識(shí)[5]中有關(guān)H.pylori感染與胃癌的陳述為：根除H.pylori有可能預(yù)防胃癌，最佳根除時(shí)間是癌前病變發(fā)生前。Maastricht-Ⅳ共識(shí)指出，有強(qiáng)烈證據(jù)表明根除H.pylori可降低胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。下列情況應(yīng)根除H.pylori以預(yù)防胃癌：直系親屬患有胃癌，長(zhǎng)期服用抑酸藥超過(guò)1年，計(jì)劃長(zhǎng)期服用抑酸藥超過(guò)1年，具有胃癌高危環(huán)境因素（大量吸煙，工作長(zhǎng)期接觸粉塵、煤、石英、水泥或采石場(chǎng)工作者），居住地系胃癌高發(fā)地區(qū)，擔(dān)心發(fā)生胃癌者。亞太共識(shí)強(qiáng)調(diào)，在胃癌高發(fā)病率的人群中進(jìn)行H.pylori感染的篩查和治療是預(yù)防胃癌的有效策略。

二、用什么方法檢測(cè)

Maastricht-Ⅳ共識(shí)指出，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證采用單克隆抗體的糞便H.pylori抗原試驗(yàn)，其準(zhǔn)確性可與呼氣試驗(yàn)媲美。多個(gè)共識(shí)指出，血清學(xué)檢測(cè)不能區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染，準(zhǔn)確性偏低，臨床應(yīng)用范圍非常有限，但適合作流行病學(xué)調(diào)查。不進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)，共識(shí)一致推薦尿素呼氣試驗(yàn)或糞便抗原試驗(yàn)。

三、什么治療方案最合適

這是新共識(shí)修改的重點(diǎn)。隨著H.pylori耐藥率上升，既往作為一線方案的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[6]；而 H.pylori感染作為感染性疾病，根除率應(yīng)高于90%[6]?，F(xiàn)實(shí)的根除率在下降，但要求在提高，如何解決這一矛盾是臨床醫(yī)師面臨的難題。為此，結(jié)合我國(guó)實(shí)際，作重點(diǎn)解讀。

1.影響推薦方案的因素：主要因素有：H.pylori耐藥率高低，鉍劑（不少國(guó)家無(wú)鉍劑）和呋喃唑酮（發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)該藥）的可獲得性；利福布丁是否用于根除 H.pylori（WGO和亞太共識(shí)推薦）。我國(guó)H.pylori耐藥率高（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、莫西沙星），仍可獲得鉍劑和呋喃唑酮，不推薦利福布?。ǘ€抗結(jié)核藥，普遍應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致耐藥結(jié)核菌菌株比例增加）。

2.方案：Maastricht-Ⅲ共識(shí)[5]推薦兩種方案：標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案和鉍劑四聯(lián)方案，并強(qiáng)調(diào)在克拉霉素耐藥率高于15%～20%的地區(qū)，應(yīng)用含克拉霉素三聯(lián)方案前應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，或不應(yīng)用克拉霉素。隨著標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案根除率的下降，近年陸續(xù)出現(xiàn)了一些新的方案，包括序貫療法（sequential therapy）、伴同療法（concomitant therapy）和左氧氟沙星三聯(lián)方案（levofloxacin triple therapy）。共有5種根除方案，Maastricht-Ⅳ共識(shí)推薦這5種方案（見(jiàn)圖1）。

圖1 Maastricht-Ⅳ共識(shí)推薦的根除H.pylori一線、二線和三線治療方案

①標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案：有2個(gè)方案：質(zhì)子泵抑制劑（PPI）＋克拉霉素＋阿莫西林，PPI＋克拉霉素＋甲硝唑。由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐藥率高地區(qū)的應(yīng)用受到限制。我國(guó)報(bào)道的克拉霉素耐藥率為27%～38%[7,8]。

②鉍劑四聯(lián)方案：經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案由鉍劑＋PPI＋四環(huán)素＋甲硝唑組成。WGO共識(shí)中表明，兩種抗生素也可用克拉霉素＋阿莫西林[2]。事實(shí)上Maastricht-Ⅲ共識(shí)中鉍劑四聯(lián)方案也未強(qiáng)調(diào)限用四環(huán)素和甲硝唑。其他抗生素如呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于鉍劑四聯(lián)方案。目前國(guó)外已有將鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑置于同一膠囊中的制劑，以便于服用。這一制劑加PPI組成的10 d四聯(lián)方案（經(jīng)典四聯(lián)）在歐洲多中心大樣本研究中的根除率為按方案（PP）分析為 93%，按意向治療（ITT）分析為 80%，而作為對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案7 d根除率僅為70%和55%[9]。國(guó)內(nèi)研究[10]也顯示，經(jīng)典四聯(lián)方案10 d根除率為 89.4%（ITT）和91.6%（PP），作為對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案7 d的根除率為63.5%（ITT）和65.1%（PP）。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案加鉍劑療效可提高約10%～14%[11]。PPI＋阿莫西林＋呋喃唑酮＋鉍劑療程2周，較不加鉍劑的對(duì)照組療效提高15%～20%[12]。

③序貫療法：經(jīng)典方案由兩個(gè)5 d組成：前5 d PPI＋阿莫西林，后5 d PPI＋克拉霉素＋甲硝唑。有薈萃分析[13]表明，序貫療法的根除率（＞90%）高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案7 d或10 d的根除率，序貫療法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐藥，但這些研究主要在意大利進(jìn)行。Maastricht-Ⅳ共識(shí)推薦序貫療法作為供選擇的一線方案，但亞太共識(shí)則認(rèn)為在亞洲目前的資料不足以推薦序貫療法。我國(guó)多中心、大樣本研究[14]顯示，經(jīng)典序貫療法PP分析的根除率為75.2%，而作為對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案10 d根除率為75.1%（P=0.528），序貫療法未顯示優(yōu)勢(shì)。

④伴同療法：將序貫療法中的3種抗生素和PPI合起來(lái)一起服用（不分先后）即伴同療法，因此后者是與前者相對(duì)應(yīng)的方案。事實(shí)上，伴同療法的出現(xiàn)早于序貫療法，不過(guò)早年稱(chēng)為PPI加3種抗生素或不含鉍劑的四聯(lián)療法。薈萃分析表明，伴同療法的根除率與序貫療法基本相同[15]，高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案[16]，我國(guó)缺乏相關(guān)研究資料。

⑤左氧氟沙星三聯(lián)方案：該方案的初衷是用左氧氟沙星替代高耐藥率的克拉霉素，以提高根除率。我國(guó)多中心、大樣本的研究[17]顯示，左氧氟沙星三聯(lián)方案7 d作為初次治療PP分析的根除率（83.0%，122/147）與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）7 d（78.2%，111/142）相當(dāng)，療效不夠理想。

3.一線和二線方案的問(wèn)題：劃分一、二線方案的依據(jù)是什么？通常保留作為二線應(yīng)用的理由是方案的費(fèi)用高或不良反應(yīng)大。事實(shí)上，推薦作為二線應(yīng)用的方案費(fèi)用和不良反應(yīng)均不是理由。Maastricht-Ⅲ共識(shí)推薦，二線方案如無(wú)鉍劑，應(yīng)用PPI＋阿莫西林＋甲硝唑或PPI＋四環(huán)素＋甲硝唑。這兩種方案費(fèi)用低，療效也低，但這不是作為二線方案的理由，理由似乎是一線治療中未曾用過(guò)。Maastricht-Ⅳ共識(shí)推薦（見(jiàn)圖1），克拉霉素高耐藥率地區(qū)二線方案為左氧氟沙星三聯(lián)方案，理由似乎也是一線治療中未曾用過(guò)。如果二線方案的選擇主要是基于 “未用過(guò)”，那么我們選擇的余地就大一些，因?yàn)榭股氐慕M合有很多種。如果不拘泥于一線、二線方案，則更確切的應(yīng)稱(chēng)為初次治療（initial therapy）和補(bǔ)救治療（rescue therapy）。 目前用于根除H.pylori的抗生素僅有6種。阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率較低（＜5%），治療失敗后相對(duì)不易產(chǎn)生耐藥；而克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星已有較高或很高的耐藥率，治療失敗后易產(chǎn)生耐藥。理論上，兩種低耐藥率抗生素組合療效最好，一種高耐藥、一種低耐藥率的組合療效次之，兩種高耐藥率的組合療效最低。在初次治療和補(bǔ)救治療選擇抗生素時(shí)，要充分考慮細(xì)菌耐藥的問(wèn)題。目前我國(guó)四環(huán)素和呋喃唑酮的供應(yīng)很少，易耐藥的抗生素初次治療中應(yīng)用后，不宜再次應(yīng)用，如果再加上患者青霉素過(guò)敏，那么補(bǔ)救治療時(shí)就會(huì)無(wú)藥可選。

4.療程與療效的關(guān)系：亞太共識(shí)指出，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的療程從7 d延長(zhǎng)至14 d，提高療效作用有限。Maastricht-Ⅳ共識(shí)指出從7 d延長(zhǎng)至10 d或14 d，根除率提高5%。事實(shí)上，早年的療程與療效關(guān)系的薈萃分析顯示，14 d與7 d相比，根除率增加約12%[18]。但隨后的薈萃分析結(jié)果顯示，不僅10 d與7 d相比根除率無(wú)差異，14 d與7 d相比也無(wú)差異[19]。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）合用鉍劑療程7 d與14 d的對(duì)比研究表明，2周根除率較1周高約14%（ITT分析93.7%對(duì)80.0%）；對(duì)克拉霉素敏感菌株感染1周和2周的根除率差異很小，但對(duì)克拉霉素耐藥菌株感染，則2周療程的根除率顯著高于1周[20]。此結(jié)果提示，鉍劑四聯(lián)療法延長(zhǎng)療程可提高療效，在一定程度上克服了克拉霉素耐藥，從而解決了克拉霉素高耐藥率地區(qū)應(yīng)用克拉霉素的問(wèn)題。國(guó)際H.pylori研究的權(quán)威專(zhuān)家發(fā)表述評(píng)肯定了這一研究結(jié)果的意義[21]。另一些研究結(jié)果也提示，鉍劑四聯(lián)療法延長(zhǎng)療程療效的提高似乎較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法延長(zhǎng)療程顯著。

5.我們應(yīng)該采用什么方案：基于上述證據(jù)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，有必要對(duì)Maastricht-Ⅳ共識(shí)推薦的5個(gè)方案在我國(guó)應(yīng)用的可能性進(jìn)行討論。

①標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案：應(yīng)淘汰或至少不適合在我國(guó)大多數(shù)地區(qū)使用[22]。理由：我國(guó)克拉霉素耐藥率遠(yuǎn)超15%～20%閾值[7,8]；根除率低于或遠(yuǎn)低于80%，延長(zhǎng)療程作用有限；四聯(lián)療法方案根除率更高。

②序貫療法：不應(yīng)采用。理由：在我國(guó)多中心、大樣本研究中未顯示優(yōu)勢(shì)；鉍劑四聯(lián)療法療效更可靠。

③伴同療法：不應(yīng)采用。理由：鉍劑替代一種抗生素可能更妥當(dāng)（減少不良反應(yīng)，補(bǔ)救治療時(shí)選擇抗生素有更多余地）；缺乏我國(guó)的資料。

④左氧氟沙星三聯(lián)療法：不應(yīng)采用。理由：我國(guó)左氧氟沙星耐藥率已接近或超過(guò)克拉霉素[8]；臨床應(yīng)用根除率不理想；聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法可能提高療效。

⑤鉍劑四聯(lián)療法：無(wú)新的方案問(wèn)世之前，應(yīng)作為我國(guó)根除H.pylori最主要或惟一方案。理由：我國(guó)有鉍劑，要充分利用鉍劑在根除H.pylori中的優(yōu)勢(shì)（Maastricht-Ⅳ共識(shí)強(qiáng)調(diào)，無(wú)鉍劑時(shí)再采用序貫療法或伴同療法）；與上述4種方案相比，根除率更高；鉍劑價(jià)廉、安全性較高。薈萃分析結(jié)果顯示，鉍劑四聯(lián)療法1～2周與不含鉍劑的方案相比，惟一有顯著差別的不良反應(yīng)是糞便呈黑色[23]。

6.藥敏試驗(yàn)的意義：主要有兩方面作用，第一是監(jiān)測(cè)各地區(qū)H.pylori的耐藥率，第二是指導(dǎo)個(gè)體治療。前一作用有統(tǒng)一的共識(shí)，但后一作用尚存在爭(zhēng)議。Maastricht-Ⅳ共識(shí)認(rèn)為兩次治療失敗后或一次治療失敗后因其他原因進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，這一共識(shí)的證據(jù)級(jí)別和推薦水平都是最低的（專(zhuān)家意見(jiàn)）。亞太共識(shí)會(huì)議中藥敏試驗(yàn)問(wèn)題未達(dá)成共識(shí)（無(wú)陳述），僅在共識(shí)報(bào)告結(jié)尾中提到：“……，然而，在多數(shù)病例中抗生素藥敏試驗(yàn)并不影響二線或三線的選擇”。WGO共識(shí)將藥敏試驗(yàn)作為良好的實(shí)踐要點(diǎn)，但共識(shí)中又提到在多數(shù)發(fā)展中國(guó)家采用內(nèi)鏡檢查是不現(xiàn)實(shí)的。不行內(nèi)鏡檢查無(wú)法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，顯示其共識(shí)中的觀點(diǎn)存在矛盾。臨床上缺乏用藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體治療與專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)治療的對(duì)比研究。此外，藥敏試驗(yàn)本身也存在一定的問(wèn)題，如可獲得性、可靠性、體內(nèi)外結(jié)果不一致等。

7.其他影響根除率的因素：①吸煙：亞太共識(shí)指出，吸煙會(huì)降低 H.pylori根除率。②CYP2C19基因多態(tài)性：該基因參與PPI代謝，存在多態(tài)性（可以進(jìn)行檢測(cè)），其中的快代謝型個(gè)體服用PPI后，抑酸作用較弱，會(huì)降低PPI為基礎(chǔ)三聯(lián)療法的H.pylori根除率。亞太共識(shí)指出，在補(bǔ)救治療時(shí)為了克服CYP2C19多態(tài)性的問(wèn)題，選擇高效或增加PPI劑量較進(jìn)行CYP2C19檢測(cè)分型更實(shí)際可行。③輔用益生菌、益生元等是否可提高 H.pylori根除率：Maastricht-Ⅳ共識(shí)未正面回答，僅指出輔用某些益生菌、益生元可減輕根除治療的不良反應(yīng)。

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