李珊珊

(上海大學，上海200444)

乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤之一，雖然目前對原發(fā)腫瘤的治療取得了一定進展，但腫瘤的復發(fā)和轉移仍是臨床上亟待解決的關鍵問題。在過去很多年里，研究人員一直認為表皮生長因子受體(EGFR)對乳腺癌的發(fā)生和預后并不起到關鍵作用。近些年來眾多學者對乳腺癌進行了一系列的科學研究，逐漸認識到ErbB酪氨酸受體家族在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，這些結果使我們不得不重新認識EGFR乃至整個ErbB酪氨酸受體家族在乳腺癌中所扮演的角色。本文將對近些年來研究發(fā)現(xiàn)的EGFR在乳腺癌中的重要作用作一綜述。

1 EGFR的概念和結構

EGFR是表皮生長因子(EGF)受體，屬于酪氨酸受體家族的一種，酪氨酸受體家族包括EGFR/ ErbB1/HER1、ErbB2/HER2/Neu、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4［1］。HER家族在細胞生命活動中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。EGFR廣泛分布于哺乳動物的上皮細胞，膠質細胞等細胞表面，其結構包括細胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和胞內酪氨酸激酶區(qū)，多種細胞內酪氨酸殘基的磷酸化與下游效應分子的作用相關，這些作用與細胞的生長、增殖和分化密切相關。近些年來眾多研究表明EGFR的表達異常與腫瘤、糖尿病、心血管疾病的發(fā)生關系十分密切。

2 EGFR的信號通路

EGFR的信號傳導是由刺激ErbB受體信號通路的EGF家族所介導的，EGFR激動劑包括表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子α(TGFα)、肝素結合EGF樣生長因子、雙調蛋白(AREG)、外調蛋白、乙胞素、神經(jīng)調節(jié)蛋白2β［2］。這些激動劑表達成完整的膜蛋白后會被金屬蛋白酶裂解，釋放出可溶性的成熟配體。參與這些膜蛋白裂解的金屬蛋白酶主要以膜蛋白酶ADAM家族為代表。例如，ADAM17(腫瘤壞死因子α轉化酶)可以裂解AREG、EPR、HBEGF和TGFα［3］。配體前體通過裂解釋放可溶性成熟配體是激動劑對EGFR信號通路進行調節(jié)的關鍵點。

多種激動劑通過結合EGFR對其信號通路進行調控的機制已被廣泛研究。配體結合到EGFR胞外區(qū)有助于使EGFR結構穩(wěn)定，產(chǎn)生受體二聚體。胞外段發(fā)生二聚化的單體通過調節(jié)單體(胞質結構域)使胞內區(qū)的催化單體(酪氨酸激酶結構域)穩(wěn)定并產(chǎn)生活性，通過此過程可以使酪氨酸磷酸化。大約有10種EGFR酪氨酸殘基在胞外配體結合和受體二聚化后會發(fā)生磷酸化，多種磷酸化酪氨酸殘基可以與特異效應因子相結合，而且每種EGFR激動劑會使幾個特定的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化［4］，由此可見，EGFR激動劑可以特異性地刺激EGFR與多種效應因子發(fā)生偶聯(lián)反應，包括Ras、MAPK、Src、STAT 3/5、PLCγ、PKC、PI3激酶［5］，而這些效應因子與腫瘤細胞的生存、增殖、轉移和侵襲能力密切相關。

很多研究表明，不同EGFR配體會介導不同的生物應答、啟動不同信號通路。例如，TGFα和AREG比EGF更容易啟動與腫瘤細胞轉移和侵襲有關的生物應答反應。這些不同生物反應的發(fā)生是由于激動劑介導的EGFR酪氨酸磷酸化位點不同。EGF比AREG更容易刺激EGFR Tyr1045位點發(fā)生磷酸化。AREG刺激EGFR，使其與MAPK和PLCγ信號通路耦合的持續(xù)時間要比EGF產(chǎn)生的刺激時間更長［6，7］。不同配體導致不同EGFR酪氨酸殘基磷酸化的機制尚不清楚。然而，研究發(fā)現(xiàn)EGF結合EGFR胞外區(qū)產(chǎn)生的二聚體晶體結構與TGFα結合時產(chǎn)生的結構不同，因此，由于不同配體結合使得胞外區(qū)產(chǎn)生不同二聚體結構可能會導致胞內受體酪氨酸殘基發(fā)生不同位點的磷酸化［4］。

3 EGFR與乳腺癌

3.1 EGFR與基底型乳腺癌的關系 EGFR及其配體在乳腺癌中的作用還存在爭議，需要進一步的深入研究。在過去的研究中，用一些傳統(tǒng)的免疫組化方法對EGFR進行分析，結果顯示EGFR高表達預示著乳腺癌的預后不良。而另一些研究中并沒有發(fā)現(xiàn)這樣的聯(lián)系。研究差異的存在不僅是由于研究的樣本量和隨訪的持續(xù)時間不同，而且不同的分析方法也會產(chǎn)生不同的結果。目前檢測乳腺癌樣本中EGFR水平的方法主要是免疫組化法，這種傳統(tǒng)的方法可能不適合用來研究EGFR在乳腺癌中所起的作用，因為這種方法容易受多因素干擾、敏感性不穩(wěn)定，而且不同實驗室得出的結果也會存在差異［8］。

基底型乳腺癌侵潤范圍大、臨床分級高、預后不良并且容易轉移，這種腫瘤通常不表達ERα、PR和ErbB2，所以被稱為“三陰性”乳腺癌［9］。目前這種腫瘤侵襲性強，缺乏治療靶點，因此研究它的治療靶點至關重要?；虮磉_分析和免疫組化研究的結果表明50%～70%基底型乳腺癌有EGFR表達［10］。而EGFR表達量低的基底型乳腺癌轉移發(fā)生率相對較低［11］。研究發(fā)現(xiàn)在基底型乳腺癌中EGFR的表達量與TGFα、ADAM的表達量相關。相當一部分基底型乳腺癌會顯示出自分泌TGFα-EGFR信號，這和腫瘤的不良預后密切相關［12］。與此相反，ERα (+)腫瘤往往是AREG升高而EGFR的表達沒有增加［13］。

3.2 EGFR與骨轉移 乳腺癌最常見的轉移部位是骨，近70%侵襲性乳腺癌會發(fā)生骨轉移。大多數(shù)發(fā)生骨轉移的乳腺癌是ERα(+)［1］。目前認為乳腺癌細胞骨轉移的主要因素為以下幾個方面。①破骨細胞對骨基質的溶解破壞破。骨細胞的形成主要受RANK及其激動劑RANKL調控，而RANKL主要由成骨細胞和骨髓基質細胞產(chǎn)生［1］。成骨細胞還產(chǎn)生一種可溶性的物質稱為骨保護素(OPG)。破骨細胞的形成受骨微環(huán)境中RANKL和OPG平衡的影響。越來越多的證據(jù)表明EGFR在成骨細胞中的信號通路直接影響骨的溶解和吸收。EGF、TGFα和MDA-MB-231細胞(表達多種ErbB配體)在多個實驗中都能刺激破骨細胞生成。破骨細胞的生成同時伴有OPG表達量下降。EGFR TKIs能夠抑制人骨髓基質細胞中CSF-1和RANKL的生成和破骨細胞的形成。這些研究清楚的表明，成骨細胞中EGFR信號通路通過干擾RANKL/OPG的平衡來促使破骨細胞的形成。破骨細胞導致的骨破壞會使生長因子釋放并埋入骨基質中。這會刺激癌細胞上的同種受體，導致癌細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生進而破壞RANKL/OPG的比例，促使破骨細胞形成的加劇，從而產(chǎn)生腫瘤細胞增殖和骨破壞的惡性循環(huán)。②微環(huán)境改變。乳腺癌細胞與成骨細胞和破骨細胞的相互作用會影響它生長的微環(huán)境，鈣平衡的改變會引發(fā)乳腺癌細胞向更適宜其生長的微環(huán)境遷移［14］。骨基質溶解后會釋放大量的鈣離子和磷酸鹽并激活其胞外受體CaR，進而啟動EGFR信號通路，加速乳腺癌細胞甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)的合成和分泌。乳腺癌細胞產(chǎn)生的PTHrP會導致破骨細胞的骨吸收。③I型γ磷脂酰肌醇磷酸激酶(PIPKIγ)。PIPKIγ對腫瘤細胞的增殖和遷移起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的表達與PIPKIγ的表達成正相關，兩者可能存在協(xié)同作用來調控腫瘤細胞的增殖和轉移［15］。當EGF產(chǎn)生刺激誘導PIPKIγ發(fā)生磷酸化，磷脂酶 C-γ1-PIPKIγ復合物就會解聚，從而增加PI4，5P2的積累，使細胞遷移所需的黏附力增強。PIPKIγ表達與E鈣黏素有關，PIPKIγ與E鈣黏素相結合，招募網(wǎng)格蛋白與PIPKIγ-E鈣黏素復合體相結合，使其附著于基底膜。一旦PIPKIγ表達缺失，就會破壞E鈣黏素在基底膜上的附著，使上皮細胞的極性喪失，從而使腫瘤細胞發(fā)生轉移。

3.3 EGFR與乳腺癌治療 目前乳腺癌細胞向骨轉移的機制仍需要進一步探討。了解乳腺癌轉移的分子機制對治療腫瘤、提高生存率有極其重要的作用。用傳統(tǒng)的方法很難治療骨轉移，一些新的藥物療法給骨轉移的治療帶來了希望。一些雙磷酸鹽藥物可以減輕骨損傷，通過改變骨的微環(huán)境來抑制腫瘤的生長。目前，對于抑制骨轉移的治療研究中，干擾EGFR信號通路成為研究的焦點，它是降低腫瘤轉移率、改變腫瘤生長微環(huán)境的潛在靶點。

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