張麗楠，李 屹，楊 磊

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000;2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅蘭州730000)

微小RNA(microRNA，miRNA)是大小約22nt的非編碼RNA分子，通常定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(fragile site)。miRNA與腫瘤相關(guān)的證據(jù)最早源于染色體13q14在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中缺失的研究［1］。到目前為止，已經(jīng)確認(rèn)與人類腫瘤相關(guān)的miRNA已有幾十種［2］，其在肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌及直腸癌等常見惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用［3］。

1 miRNA的作用機(jī)制

轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控:在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，成熟的miRNA與Agoll等結(jié)合形成誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA－induced silencing complex，PISC)。在PISC內(nèi)，miRNA通過靶基因mRNA的3＇UTR結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)。

遺傳學(xué)調(diào)控:miRNA的表達(dá)，對靠近CpG島的基因影響較大。MiR370作用于白介素－6，收到DNA甲基化酶1及HASJ4442的影響［4］。而miR－34b及miR－34c由于甲基化不足，影響p53相關(guān)基因的功能。MiR－29家族作為抑癌基因，作用于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT3A和DNMT3B，誘導(dǎo)抑癌基因EHZT、WWOX正常甲基化，從而抑制非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展［5］。

miRNA自身表達(dá)的調(diào)控:即miRNA的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism SNP)。有學(xué)者分析了miRNA的多態(tài)性，表明即使在成熟miRNA之外序列堿基的改變也能影響miRNA的生成和功能［6］。let－7與Kras基因3＇結(jié)合位點6(LCS6)的SCP對Kras結(jié)合有很重要的影響，從而對Ras基因表達(dá)產(chǎn)生極大的作用［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)，pre－h(huán)as－mir－196中的rs11614913SNP(C－T)改變has－mir－196加工的過程，影響miRNA的成熟和表達(dá)，從而影響非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和存活［8］。

2 miRNA與肺癌的關(guān)系

miRNA可能成為新的肺癌早期診斷和癌癥進(jìn)程相關(guān)的標(biāo)記物，有助于肺癌的早期診斷和個性化治療［9］。肺癌最重要的癌基因為Kras與抑癌基因p53，20% ～30%的肺腺癌中發(fā)現(xiàn)Kras基因有突變現(xiàn)象，而在非小細(xì)胞腺癌中p53失活占50%［10］。與兩個基因相關(guān)的miRNA中，目前研究最清楚的是let－7。let－7家族至少有9個成員。主要通過抑制癌基因Kras、HMGA2、C－myc以及細(xì)胞周期相關(guān)蛋白 CDC23A、周期蛋白依賴性激酶6和周期蛋白D2［11－13］發(fā)生作用。Let－7表達(dá)下降可導(dǎo)致Ras蛋白增加，誘導(dǎo)內(nèi)源性Kras基因或p53缺失從而影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。缺失p53導(dǎo)致核因子－KB(NF－KB)的轉(zhuǎn)錄因子p56在核內(nèi)積累，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。如果誘導(dǎo)p53回復(fù)表達(dá)，p56則在核內(nèi)消失，則可使腫瘤進(jìn)程延緩［14］。

3 miRNA研究進(jìn)展

目前發(fā)現(xiàn)的與肺癌相關(guān)的miRNA主要是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、癌基因、抑癌基因和細(xì)胞凋亡發(fā)生作用。而最新研究發(fā)現(xiàn)，與以往miRNA調(diào)控靶基因的作用機(jī)制不同，miRNA也可以作用于靶 mRNA 的5＇－UTR 而促進(jìn)該基因的翻譯［15－16］。還有報道，miRNA還可以作用于mRNA的蛋白編碼區(qū)抑制該基因的翻譯［17］。

此外，據(jù)美國國立癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA也與腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感程度有關(guān)［18］。

4 小結(jié)

現(xiàn)今，研究血中miRNA的差異表達(dá)及其表達(dá)譜的變化與腫瘤間的相互關(guān)系已經(jīng)成為廣大學(xué)者的關(guān)注焦點［19－21］，而其成果將為未來腫瘤疾病的診斷和治療帶來巨大的影響。

［1］Calin GA，Dumiru CD，Shimizu M，et al.Frequent deletions and down regulation of microRNA gene miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia［J］Proc Nail Acad Sic USA，2002，99:15524 －15529.

［2］Calim SS，Shing TH，Hung EC，et al.Detection and char acterization of placental microRNAs in maternal plasma［J］.Clin Chem，2008，54(3):482 －490.

［3］Negrini M，et al.MicroRNAs and cancer new paradigms in molecular on cology.［J］.Curr Opin Cell Biol，2009，21:470－479.

［4］Minoru T，et al.Epigenetic silencing of microRNA － 34b/c and B－cell translocation geng 4 is associated with CpG islandmethylation in colorectal cancer［J］.Cancer Res，2008，68:4123－4132.

［5］Fabbri M，et al.MicroRNA －29 family reverts aberrant methylation lung cancer by targeting DNA methyltransferases 3A and3B［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104:15805 －15810.

［6］Sun G，et al.SNPs in human miRNA genes affect biogenesis and function［J］.RNA，2009，15:1640 －1651.

［7］Chin LJ，et al.A SNPin a let－ 7 microRNA complementary site in the KRAS3－untranslated region increases non－small cell lung cancer risk［J］.Cancer Res，2008，68:8535 －8540.

［8］Hu Z，et al.Genetic variants of miRNA sequences and non －small cell lung cancer survival［J］.J Clin Invest 2008，118:2600－2608.

［9］Olson P，et al.MicroRNA dynamics in the stages of yumori-genesis correlatewith hallmark capabilities of cancer［J］.Genes Dev，2009，23:2152 －2165.

［10］Meylan E，et al.Requirement for NF － Kb signaling in a mouse model of lungadenocarcinoma［J］.Nature，2009，462:104－107.

［11］He X，et al.Let－7a elevates p21WAF1 levels by targeting of NIRF and suppresses the growth of A549 lung cancer cell［J］.FEBS Lett，2009，583:3501 －3507.

［12］Rosell R，et al.Circulating microRNA signatures of tumor derived exosomes［J］.Clin Lung Cancer，2009，10:8 －9.

［13］T Aakahashi Y，et al.MiR －107 and MiR －185 can induce cell cycle arrest in human non－small cell lung cancer cell line［J］.PloS ONE，2009，4:e6677.

［14］Kumar MS，et al.Suppressionof non － small cell lung tumor development by the let－7 micro RNA family［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105:3903 －3908.

［15］Lee I，Ajay SS，Yook JI，et al.New class of microRNA targets containing simultaneous 5＇－ UTR and 3＇－ UTR interaction sites［J］.Genome Res，2009，19(7);1175 －1183.

［16］Rom UA，Nielsen FC，Lund AH.MicroRNA －10a binds the 5＇UTR of ribosomal protein mRNAs and enhances their translation ［J］.Mol Cell，2008，30(4):460 －471.

［17］Tay Y Zhang J，Thomson AM，et al.Rigoutsos I:MicroRNAs to Nanog，Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation ［J］.Nature，2008，455(7216):1124－1128.

［18］Blower P E，Verducci JS，Lin S，et al.MicroRNA expression profiles for the NCI－ 60 cancer cell panel［J］.Mol Cancer Ther，2007，6:1483 －1491.

［19］O'Day E，Lal A.MicroRNAs and their target gene networks in breast cancer［J］.Breast Cancer Res，2010，12(2):201－206.

［20］Li H，Bian C，Liao L，et al.miR －17 －5p promotes human breast cancer cell migration and invasion through suppression of HBP1［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，5:27 －31.

［21］Wright JA，Richer JK，Goodall GJ.microRNAs and EMT in mammary cells and breast cancer［J］.J Mammary Gland Biol Neoplasia，2010，45(2):213－223.