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        肝纖維化中醫(yī)證治研究進(jìn)展

        2012-04-13 05:34:38李生財(cái)許曉立
        實(shí)用中醫(yī)藥雜志 2012年1期
        關(guān)鍵詞:抗肝膠原肝細(xì)胞

        李生財(cái),許曉立

        (1.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州730050;2.甘肅中醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州730000)

        肝纖維化是肝細(xì)胞發(fā)生壞死和炎癥刺激時(shí),肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的增生與降解失去平衡,進(jìn)而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉淀的病理過(guò)程,輕者稱(chēng)為纖維化、重者稱(chēng)為肝硬化[1]。肝纖維化可歸屬于中醫(yī)“黃疸”、“癥積”、“脅痛”、“臌脹”等范疇。近年來(lái)研究表明,肝纖維化是可逆的,但是一旦發(fā)展到肝硬化則很難阻止或逆轉(zhuǎn)其進(jìn)一步發(fā)展。因此,如果能在早期延緩乃至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的病理過(guò)程,則對(duì)控制肝硬化的發(fā)生發(fā)展有重要意義。近年來(lái),中醫(yī)防治肝纖維化取得明顯成效,綜述如下。

        1 病因病機(jī)

        姚乃禮等[2]認(rèn)為肝纖維化病機(jī)關(guān)鍵為濕熱疫毒殘留,正氣虛弱是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸,痰瘀阻絡(luò)是病理基礎(chǔ),肝病傳脾是重要環(huán)節(jié)。唐智敏[3]認(rèn)為肝疏導(dǎo)全身之氣,為藏血之臟,故氣機(jī)不暢,瘀血先發(fā)生于肝,而肝致纖維化。張光華[4]指出痰瘀互結(jié)是肝纖維化的主要病機(jī)。李偉林等[5]根據(jù)中醫(yī)證型分類(lèi),測(cè)定肝纖維化4項(xiàng)的指標(biāo),結(jié)果陰虛型血清學(xué)指標(biāo)高于陽(yáng)性組,從而認(rèn)為肝臟體陰而用陽(yáng),病態(tài)時(shí)多為陰血不足,肝纖維化的主要病機(jī)是肝陰虛損。劉紹能[6]認(rèn)為肝病傳脾,肝郁脾虛,氣虛血瘀是肝纖維化的重要病機(jī)。王綿之[7]認(rèn)為肝失疏泄、氣機(jī)升降失常是肝纖維化的基本病機(jī)之一,是因情志不遂、暴怒、抑郁等所致。總之,可以將其概括為“濕”“熱”“痰”“郁”“瘀”“虛”,并且這些因素互為因果,相互轉(zhuǎn)化。

        2 辨證分型

        錢(qián)海青[8]將肝炎后肝纖維化分為肝郁脾虛,氣滯血瘀,肝陰不足,肝脾血虧,脾腎兩虧5型。薛博瑜等[9]將肝纖維化分為肝郁脾虛,濕熱蘊(yùn)結(jié),氣滯血瘀,熱毒瘀結(jié),氣陰兩虛,肝腎陰虛6型,認(rèn)為熱毒瘀結(jié)是肝纖維化的中心證型。李德新[10]將肝纖維化分為肝郁脾虛,肝郁氣滯,肝膽濕熱,肝腎陰虛4型。

        3 中藥抗肝纖維化作用

        3.1 單味中藥抗肝纖維化作用

        丹參:系唇形科鼠尾草屬植物的根,為常用的活血化瘀中藥。研究發(fā)現(xiàn)丹參能夠明顯減少肝內(nèi)膠原和層粘蛋白,抑制儲(chǔ)脂細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,增加膠原酶活性,促進(jìn)IV型膠原降解,減少肝內(nèi)膠原沉積,并能刺激已形成的肝纖維化組織重新吸收和降解。有研究表明,丹參可以逆轉(zhuǎn)CCL4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化,減少Ⅰ型、Ⅲ型前膠原和TIMP-1的表達(dá),增加基質(zhì)金屬蛋白酶-13的表達(dá)[11]。

        苦參:為多年生落葉亞灌木植物苦參的根。研究發(fā)現(xiàn)苦參可降低ALT、TBIL及血清肝纖維化的指標(biāo),升高A/G比值,改善肝功能,減輕和抑制肝纖維化,并未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用[12-14]。苦參素可以通過(guò)降低肝纖維化大鼠血清中的ALT、AST、TBA及GGT,具有保護(hù)肝細(xì)胞、改善肝功能的作用,通過(guò)減輕肝細(xì)胞變性壞死,抑制結(jié)締組織增生,減少膠原的表達(dá),減輕肝臟的病理改變,對(duì)肝纖維化有良好的預(yù)防與治療作用。其還能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增殖及Ⅰ型膠原合成而起到抗肝纖維化作用[15]。

        三七:為五加科植物三七的根。三七對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中急性肝損傷有明顯的防治作用,同時(shí)可通過(guò)改善慢性肝病的循環(huán),提供肝細(xì)胞足夠的營(yíng)養(yǎng),從而改善肝細(xì)胞功能,防止肝纖維化。三七總皂苷能明顯改善肝纖維化大鼠的肝功能,降低血清PCⅢ、HA含量,使肝組織羥脯氨酸明顯下降,明顯減輕貯脂細(xì)胞增生及膠原的沉積[16]。三七預(yù)防肝纖維化的作用,可能是通過(guò)抑制肝臟炎癥,促進(jìn)白蛋白合成及膠原分解,減少膠原合成而實(shí)現(xiàn)的[17]。

        大黃:為多種蓼科大黃屬的多年生植物,大黃提取物大黃素能明顯抑制肝星狀細(xì)胞膠原、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白的合成,有明顯的抗肝纖維化作用[18]。

        另外,川芎及其提取物川芎嗪對(duì)CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠,能明顯抑制其肝星狀細(xì)胞的增殖與活化,有良好的抗纖維化作用[19]。水飛薊素可以通過(guò)抑制活性氧化的作用,減輕由其介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng),阻止其對(duì)肝纖維化的觸發(fā)[20]。黃芪不僅能抑制肝纖維化的形成,還能抑制纖維化肝細(xì)胞,成纖維細(xì)胞間粘附分子-1的表達(dá),進(jìn)而抑制肝纖維化時(shí)的免疫反應(yīng),起到抗肝纖維化作用[21]。冬蟲(chóng)夏草、漢防己、三棱、莪術(shù)、桃仁、紅花、赤芍、澤蘭等有抗纖維化作用。中藥的某些成分,如甘草甜素、大黃酸、五仁醇、燈盞細(xì)辛黃酮等均在試驗(yàn)中被證實(shí)有不同程度的抗肝纖維化的作用。

        3.2 復(fù)方抗肝纖維化作用。

        大黃蟅蟲(chóng)丸:出自《金匱要略》。功能活血破瘀,通經(jīng)消痞。原為治療五勞虛極,瘀血內(nèi)結(jié)而設(shè)。林建輝等[22]對(duì)大黃蟅蟲(chóng)丸行抗肝纖維化研究,發(fā)現(xiàn)其能使膠原含量明顯下降,顯著抑制TIMP1的生成,促進(jìn)ECM的降解,使肝纖維化程度明顯減輕。

        小柴胡湯丸:出自《傷寒論》。功能解表散熱,疏肝和胃。用于寒熱往來(lái),胸脅苦滿,心煩喜嘔,口苦咽干。有保護(hù)肝細(xì)胞,抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化等作用,但臨床缺乏有效的證據(jù)。另有研究顯示,小柴胡湯促進(jìn)自由基清除、減少Ⅲ型前膠原PCⅢ和HA的合成與沉積可能是其能抗肝纖維化的機(jī)制之一[23]。

        復(fù)方鱉甲軟肝片;由冬蟲(chóng)夏草、黨參、鱉甲等11味中藥組成。功能軟堅(jiān)散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。適用于慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò),氣陰虧虛,熱毒未盡者。治療慢性乙肝肝纖維化,可使炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度明顯改善,活化HSC數(shù)量明顯減少,而凋亡的活化HSC數(shù)量顯著增加。證實(shí)有抗肝纖維化,改善肝組織炎癥作用[24]。

        4 小結(jié)

        中藥含有多種有效成分,可以作用于多部位、多靶點(diǎn)減輕肝細(xì)胞炎癥壞死,改善肝臟的血液循環(huán),促進(jìn)肝細(xì)胞再生,直接抑制HSC的活化增值,減少膠原的分泌,促進(jìn)膠原的降解和在吸收等多種途徑來(lái)達(dá)到抗肝纖維化的作用。中藥毒副作用小,且臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便易行。不過(guò),中醫(yī)治療肝纖維化也存在著不少急需解決的問(wèn)題,一是辨證分型不統(tǒng)一,臨床療效缺乏說(shuō)服力。二是缺少統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)體系。三是實(shí)驗(yàn)研究有很大的局限性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果未必能準(zhǔn)確的反應(yīng)真實(shí)的療效。因此,應(yīng)提高研究水平,如能從細(xì)胞和分子水平展開(kāi)前瞻性的臨床和實(shí)驗(yàn)研究,必將為開(kāi)發(fā)出更多高效的抗肝纖維化中藥,從而取得肝纖維化治療的突破性進(jìn)展。

        [1]程明亮,楊長(zhǎng)青.肝纖維化的基礎(chǔ)研究及臨床[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002.

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