胡 峰，張 賀，陳 潔，杜 罕，薛微亮，洪麗萍，趙立曼，錢 琪

隨著百草枯（paraquat，PQ）除草劑在中國(guó)廣泛應(yīng)用，百草枯中毒患者也不斷增加。文獻(xiàn)報(bào)道百草枯中毒病死率高達(dá)50%～80%，尤其對(duì)腎臟損害的發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)輕重不一，表現(xiàn)形式多樣，輕者可以表現(xiàn)為單純的尿液檢驗(yàn)異常，如蛋白尿和/或血尿，重者可以表現(xiàn)為快速進(jìn)展的少尿、無尿，甚至需要腎臟替代治療，以至危及生命[1，2]。文獻(xiàn)表明，腎臟損害對(duì)百草枯中毒患者的生存率影響較大[2，3]。因此尋找百草枯中毒患者腎臟損害的易發(fā)因素，了解腎臟損害的臨床及病理組織學(xué)特點(diǎn)，對(duì)防治及判斷預(yù)后有十分重要的意義。既往對(duì)百草枯腎臟損害的研究多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床報(bào)道百草枯中毒腎臟病理形態(tài)改變的文獻(xiàn)少見，所以對(duì)百草枯中毒引起腎臟損害的了解較少[4]。近3年筆者所在科收治200多例百草枯中毒患者，其中4例行腎臟活檢，本文總結(jié)4例百草枯中毒合并腎臟損害患者的臨床表現(xiàn)、腎臟病理形態(tài)改變及預(yù)后之間的聯(lián)系，總結(jié)百草枯中毒患者腎臟損害的病理形態(tài)學(xué)特征，并從腎臟病理形態(tài)的改變?nèi)胧?，進(jìn)一步探討腎臟損害的發(fā)生機(jī)理。

1 病例報(bào)告

1.1 例1 男，35歲?？诜?0%百草枯溶液20 ml及地西泮片40片，30 min后飲白酒100 ml入睡，12 h后蘇醒，意識(shí)清，惡心、嘔吐，服藥70 h后因“血清肌酐升高”入院，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，腎功能快速減退，舌、咽部燒灼感，腹痛，72 h出現(xiàn)無尿。 T 36.5℃，R 30 次/min，BP 120/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇輕度發(fā)紺，雙肺底可聞及濕性羅音，劍突下壓痛，雙腎區(qū)叩痛（+）。 BUN 29.1 mmol/L，Scr 335 μmol/L，血清總膽紅素35 μmol/L，非結(jié)合膽紅素29 μmol/L。血常規(guī)白細(xì)胞14.5×109/L，中性粒細(xì)胞0.825，淋巴細(xì)胞 0.105，噬酸性細(xì)胞 0%。CRP11.2 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白+，尿糖++，血尿（-），尿細(xì)菌計(jì)數(shù)增高。尿蛋白電泳示白蛋白84%。PT、APTT延長(zhǎng)。 血?dú)夥治觯篜aO280 mmHg，PaCO240 mmHg，pH7.3。 胸部正位片：肺內(nèi)水腫，炎性浸潤(rùn)。肺部CT：兩肺間質(zhì)纖維化，雙側(cè)胸膜增厚，并少量胸腔積液。服毒后4 d，血肌酐350 μmol/L，行腎臟活檢：光鏡下20個(gè)腎小球，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，個(gè)別節(jié)段加重。個(gè)別腎小管萎縮并擴(kuò)張，可見蛋白、紅細(xì)胞及壞死物管型。少數(shù)小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落或空泡變性，基底膜裸露。間質(zhì)輕度結(jié)締組織增生，極少量巨嗜細(xì)胞小灶性浸潤(rùn)。小動(dòng)脈稍增厚，內(nèi)皮細(xì)胞聳立。免疫熒光：20個(gè)腎小球，IgG（+）沿毛細(xì)血管壁線樣沉積、IgM（+）沿部分毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積、IgA（+++）沿系膜區(qū)團(tuán)塊樣沉積、C3（+）沿部分系膜區(qū)顆粒樣沉積。電鏡：1個(gè)腎小球。部分上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，并含少量空泡，少數(shù)足突消失，并有微絨毛變形。少數(shù)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，有拱狀結(jié)構(gòu)形成，管腔變窄?；啄ず窦s250～400 nm，有局灶性增厚。系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，少數(shù)節(jié)段有系膜插入，系膜基質(zhì)內(nèi)有少量電子致密物質(zhì)沉積。腎小管上皮細(xì)胞含有蛋白滴及較多空泡，少數(shù)腎小管擴(kuò)張，可見少量管型。間質(zhì)有少量泡沫細(xì)胞散在。該患者服藥3 d后出現(xiàn)急性腎功能衰竭，10 d后出現(xiàn)肝臟損害，15 d后出現(xiàn)肺損害，動(dòng)脈血PaO265 mmHg，PaCO245 mmHg，心動(dòng)過緩。住院治療24 d，出院時(shí)Sr 112 μmol/L，尿量正常，肝功能正常，PaO275 mmHg，血常規(guī)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。隨訪4個(gè)月無異常。

1.2 例2 男，17歲?？诜?0%百草枯溶液60 ml 3 h后入院，惡心、嘔吐，皮膚濕冷。 T 36.3℃，R 28次/min， BP 132/70 mmHg。意識(shí)清，呼吸表淺急促，無水腫，雙肺底可聞及濕性羅音，劍突下壓痛，雙腎區(qū)叩痛（+）。BUN 3.3 mmol/L，Scr 78 μmol/L，血清總膽紅素 20 μmol/L，非結(jié)合膽紅素 19 μmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞0.9×109/L，中性粒細(xì)胞 0.815，淋巴細(xì)胞0.135，噬酸性細(xì)胞0%。CRP 1.2 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白-，潛血++，尿糖-。尿蛋白電泳示白蛋白90%。血漿凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。 血?dú)夥治?PaO2110 mmHg，PaCO236 mmHg，pH7.25。心電圖示竇性心動(dòng)過緩，心率37～48次/min。胸部正位片：間質(zhì)性肺炎。肺部CT：兩肺無間質(zhì)纖維化，雙側(cè)胸膜無增厚。服毒后36 h，血肌酐212 μmol/L行腎臟活檢：光鏡下見52個(gè)腎小球，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生。腎小管散在擴(kuò)張，可見蛋白管型。間質(zhì)無結(jié)締組織增生，炎細(xì)胞少見。小動(dòng)脈動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞空泡變性。免疫熒光表現(xiàn)：腎小球10個(gè)，IgG（+）沿毛細(xì)血管壁線樣沉積、IgM（+）沿部分毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積、IgA（+++）沿系膜區(qū)團(tuán)塊樣沉積、C3（-）。 電鏡：見 3 個(gè)小球，少數(shù)上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，含空泡，足突部分消失，并微絨毛變形?；啄ず?50～400 nm，局灶增厚，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，少數(shù)系膜插入，系膜基質(zhì)內(nèi)有少量電子致密物沉積。腎小管上皮細(xì)胞含有蛋白滴及較多空泡，線粒體輕度腫脹，少數(shù)腎小管擴(kuò)張，可見少量管型。間質(zhì)少量泡沫細(xì)胞散在。該患者服藥3 h后即開始綜合治療，3 d后SCr 212 μmol/L，外周血白細(xì)胞14.5×109/L，中性粒細(xì)胞0.80，淋巴細(xì)胞0.115。5 d后出現(xiàn)肺損害，動(dòng)脈血PaO289 mmHg，PaCO236 mmHg。治療14 d后，血肌酐120 μmol/L，呼吸平穩(wěn)，臨床治愈，隨訪2月，血肌酐100 μmol/L，胸部平片提示雙肺輕度纖維化。

1.3 例3 男，16歲?？诜?0%百草枯溶液70 ml 7 h后送至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，明顯煩躁，惡心、嘔吐，舌、咽部燒灼感，腹痛，予清水徹底洗胃，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、速尿等治療10 h，無尿，并逐漸出現(xiàn)呼吸困難，服毒19 h后轉(zhuǎn)入筆者所在院。T 36.5℃，P 130 次/min，R 30～35 次/min， BP 110/70 mmHg。 意識(shí)不清，口唇發(fā)紺，雙肺底可聞及濕性羅音，劍突下壓痛，雙腎區(qū)叩痛（+）。 BUN 6.6 mmol/L，Scr 79 μmol/L，血清總膽紅素45 μmol/L，非結(jié)合膽紅素 42 μmol/L。外周血白細(xì)胞 18.5×109/L，中性粒細(xì)胞0.925，淋巴細(xì)胞0.044，噬酸性細(xì)胞 0%。CRP 31.2 mg/L。無尿未查尿常規(guī)。血漿凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。動(dòng)脈血?dú)夥治觯篜aO290 mmHg，PaCO245 mmHg，pH7.1。無胸部影像學(xué)結(jié)果。服毒24 h，血肌酐420 μmol/L行腎臟活檢：光鏡下64個(gè)腎小球，1個(gè)小球纖維化，腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生。個(gè)別腎小管散在萎縮，可見蛋白管型。間質(zhì)輕微小灶性纖維結(jié)締組織增生，炎細(xì)胞少見。小動(dòng)脈稍增厚，小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞空泡變性。免疫熒光：腎小球 8 個(gè)，IgG（+）沿毛細(xì)血管壁線樣沉積、IgM（-）、IgA（++）沿毛細(xì)血管壁線樣沉積、C3（-）。電鏡下見1.5個(gè)腎小球。少數(shù)上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，并含空泡，少數(shù)足突消失，并有微絨毛變形。部分毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管腔變窄，腔內(nèi)可見少量嗜中性白細(xì)胞?；啄ず窦s200～400 nm，局灶性增厚。系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，系膜基質(zhì)內(nèi)有少量電子致密物質(zhì)沉積。腎小管上皮細(xì)胞含有蛋白滴及較多空泡，少數(shù)腎小管擴(kuò)張，可見少量管型。間質(zhì)有少量淋巴細(xì)胞及泡沫細(xì)胞散在。該患者服藥7 h后即出現(xiàn)肝功能衰竭，18 h后出現(xiàn)腎功能衰竭，24 h出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，動(dòng)脈血PaO245 mmHg，PaCO250 mmHg，心動(dòng)過緩，心功能衰竭，低血壓。治療3 d因多器官功能衰竭（MODS）死亡。

1.4 例4 女，27歲?？诜?0%百草枯溶液40 ml 6 h后入院，未訴不適。T 36.3℃，R 28次/min，BP120/70 mmHg。意識(shí)清，呼吸表淺急促，無水腫，雙肺底無濕性羅音，腹劍突下壓痛。 BUN 3.3 mmol/L，Scr 78 μmol/L，血清總膽紅素 20 μmol/L，非結(jié)合膽紅素19 μmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞11×109/L，中性粒細(xì)胞0.82，淋巴細(xì)胞0.12，噬酸性細(xì)胞1%。CRP11.2 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白+，潛血+，尿糖++。尿蛋白電泳示白蛋白尿79%。血漿凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。血?dú)夥治鯬aO2110 mmHg，PaCO236 mmHg，pH7.2。胸部正位片：間質(zhì)性肺炎。肺部CT：兩肺無間質(zhì)纖維化，雙側(cè)胸膜無增厚。服毒后36 h，血肌酐189 μmol/L行腎臟活檢：光鏡下見25個(gè)腎小球，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生。腎小管擴(kuò)張，蛋白管型可見。間質(zhì)少量結(jié)締組織增生。小動(dòng)脈動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞空泡變性。免疫熒光表現(xiàn)：腎小球7個(gè)，IgG（+）沿毛細(xì)血管壁線樣沉積、IgM（+）沿部分毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積、IgA（++）沿系膜區(qū)團(tuán)塊樣沉積、C3（+）。電鏡：見4個(gè)小球，少數(shù)上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，含空泡，足突部分消失?；啄ず?50～350 nm，并局灶增厚，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，系膜基質(zhì)內(nèi)有少量電子致密物沉積。腎小管上皮細(xì)胞含有蛋白滴及空泡，線粒體輕度腫脹，少數(shù)腎小管擴(kuò)張。間質(zhì)少量泡沫細(xì)胞散在。該患者服藥6 h后即開始綜合治療，但于服毒36 h后病情明顯加重，Scr 422 μmol/L，外周血白細(xì)胞24.5×109/L，中性粒細(xì)胞0.90，淋巴細(xì)胞0.085。6 d后出現(xiàn)復(fù)查PaO259 mmHg，PaCO236 mmHg。服毒第14天后，血肌酐 520 μmol/L，血壓 90/65 mmHg，不吸氧狀態(tài)下PaO249 mmHg，胸片示明顯雙肺纖維化，16 d后死亡。

2 治療方法

①清除毒物：清水10 000 ml自動(dòng)洗胃機(jī)洗胃，清洗至流出液清涼；活性炭100 g混懸液胃內(nèi)保留，連續(xù)3 d；②保持呼吸道通暢，禁止吸氧；③補(bǔ)液、利尿：補(bǔ)充液體3000～5000 ml/d；呋噻米 40～80 mg/次，使患者尿量達(dá) 150～200 ml/h；5%碳酸氫鈉注射液100～125 ml/d，堿化尿液；④使用抗炎及免疫抑制劑：注射用甲潑尼龍500 mg/d，連用5～10 d，改為口服潑尼松60 mg/d，逐漸減量至停藥；環(huán)磷酰胺800 mg，必要時(shí)第2周重復(fù)，總量4 g；⑤血液凈化：全血或血漿血液灌流3次，2 h/次，使用樹脂吸附柱，并行CRRT 48 h；⑥抗自由基、抗炎癥治療：還原型谷胱甘肽1.8～2.4 g/d；維生素3.0 g/d；烏司他丁 20～40 萬 U/d，連用 7～14 d；中藥血必凈 100 ml/d，連用 7～14 d；⑦對(duì)癥支持治療：保護(hù)受損器官，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，恢復(fù)臟器功能；動(dòng)態(tài)胸片或胸部CT評(píng)價(jià)肺部情況，動(dòng)態(tài)檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)?，使用廣譜抗生素。

3 討論

百草枯是一種應(yīng)用廣泛的除草劑，意外接觸或自殺者有意識(shí)的服用少量的百草枯后，多數(shù)患者幾天之內(nèi)就會(huì)死于多器官功能衰竭[5，6]。文獻(xiàn)表明，百草枯引起的腎臟損害發(fā)生率高達(dá)40%～60%，服用百草枯后短期內(nèi)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者病死率達(dá)85.8%，合并急性腎損傷的患者其出現(xiàn)多器官功能不全的發(fā)生率為36.67%，合并腎臟損害的患者病死率明顯高于無腎臟損害的患者[7]。腎臟損害的臨床表現(xiàn)主要為急性腎功能減退，本組4例患者，服用20%百草枯溶液平均47.5 ml，全部出現(xiàn)血肌酐升高，主要表現(xiàn)為尿糖陽性，尿液蛋白電泳以白蛋白尿?yàn)橹?，平均比例?4%。尿常規(guī)檢驗(yàn)為少量蛋白尿及血尿，可見細(xì)胞管型，血壓正常，無浮腫。所以臨床表現(xiàn)支持以小管間質(zhì)損害表現(xiàn)為主。

4例患者腎臟組織病理形態(tài)學(xué)改變較相似，腎小球病變?nèi)勘憩F(xiàn)為小球絲球體萎縮，包曼氏囊腔輕度擴(kuò)大，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，無明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球電鏡組織形態(tài)學(xué)改變提示足細(xì)胞內(nèi)有粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，僅少數(shù)足突融合，免疫復(fù)合物較少沉積，無明顯基底膜病變，提示腎小球僅為缺血性病變及毒性物質(zhì)損害為主，與臨床表現(xiàn)相一致，僅表現(xiàn)為少量蛋白尿及血尿，無明顯高血壓及浮腫。

而腎小管及間質(zhì)損害較腎小球損害較重，存在小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，中毒2～3 d即快速出現(xiàn)少量小管萎縮及間質(zhì)纖維化，間質(zhì)內(nèi)可見多種細(xì)胞管型，間質(zhì)小動(dòng)脈短期內(nèi)出現(xiàn)管壁增厚，提示百草枯對(duì)小血管的損害較快，造成小血管循環(huán)障礙，血供降低[8]。電鏡提示小管上皮細(xì)胞線粒體腫脹，間質(zhì)少量泡沫細(xì)胞存在。因此患者腎臟損害的臨床表現(xiàn)主要為尿糖陽性，尿液蛋白電泳以白蛋白尿?yàn)橹?，平均比例高達(dá)84%。尿常規(guī)檢驗(yàn)為少量蛋白尿及血尿，可見細(xì)胞管型，血壓正常，無浮腫。所以臨床表現(xiàn)支持以小管間質(zhì)損害表現(xiàn)為主[9]。

盡管4例患者的腎臟病理形態(tài)學(xué)基本相似，但是死亡的2例患者其腎臟病理形態(tài)學(xué)病變的嚴(yán)重程度還是較生存的2例患者相比較嚴(yán)重，死亡的2例患者中1例16歲男性患者，服毒2 d即出現(xiàn)腎小球硬化，球內(nèi)細(xì)胞增生較生存患者多，腎小球毛細(xì)血管開放差，腎小球絲球體縮小及包曼氏囊腔擴(kuò)大較明顯。小管萎縮及間質(zhì)纖維化較重，小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落較生存患者多，壞死細(xì)胞管型較多。因此，筆者認(rèn)為腎臟損害的嚴(yán)重程度對(duì)預(yù)后有明顯的影響。

鑒于腎臟損害對(duì)百草枯中毒患者預(yù)后影響極大，因此尋找發(fā)生腎臟損害的危險(xiǎn)因素及潛在的發(fā)病機(jī)制顯得非常重要，有利于早期干預(yù)及治療及判斷預(yù)后，從本組4例患者腎臟組織形態(tài)學(xué)改變的特點(diǎn)來看，無論小球病變還是小管病變都存在缺血樣改變，小球絲球體萎縮，包曼氏囊腔擴(kuò)大，以及小管間質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈管壁增厚等改變。另外如例2，致病因素去除后及腎臟缺血這一病理過程結(jié)束后腎臟功能完全恢復(fù)正常，都提示腎臟缺血性病變的存在。另外從電鏡改變來看，小球內(nèi)上皮細(xì)胞足突融合并不明顯，但小球及小管內(nèi)線粒體腫脹明顯，提示缺氧及毒性物質(zhì)作用的存在。另外腎組織免疫熒光提示多種免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)沉積，尤其IgA、IgG沉積較多，電鏡亦能能發(fā)現(xiàn)少量免疫復(fù)合物在小球、小管及小血管壁沉積，提示免疫系統(tǒng)也可能參與發(fā)病過程中。另外從本組4例患者的病理資料來看，腎組織細(xì)胞及基質(zhì)增生不明顯，無明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞壞死，組織水腫不明顯，盡管免疫熒光提示較多免疫復(fù)合物沉積于腎組織內(nèi)，但電鏡僅表現(xiàn)為少量電子致密物沉積，且未見明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，反映腎組織內(nèi)炎癥反應(yīng)較輕，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不符合[9]，有待于更多的臨床資料進(jìn)一步驗(yàn)證?？傊?，結(jié)合腎臟損害的臨床及病理組織學(xué)改變，提示缺血缺氧、百草枯直接毒性及免疫機(jī)制損傷可能是主要的致病機(jī)制。

毋庸置疑，本組病例數(shù)較少，在臨床觀察中存在諸多疑問之處，因此有待更多病例的腎臟組織形態(tài)學(xué)資料進(jìn)一步觀察研究，才能更全面地了解百草枯中毒腎臟組織病理形態(tài)學(xué)改變的特點(diǎn)，才能更好地了解發(fā)生腎臟損害的危險(xiǎn)因素，以期更好地改善預(yù)后[10]。

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