北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心（000）孫嶸 薛玲 于泳 趙陽 郭麗麗

北京市醫(yī)療器械檢驗所（101111）張宏3 張新梅7 畢春雷8

1 背景

1.1 國外分類情況 體外診斷試劑由于其用途及其生產工藝的異同，各國政府對其實行的管理模式不盡相同。國際上，包括WHO在內也沒有有關體外診斷試劑管理方面的指南性文件。為此，各國政府均根據本國的具體情況確定其管理模式。

美國食品藥物管理局（FDA）對體外診斷醫(yī)療器械按照產品的不同風險具體進行了分類，并明確了屬于不同類別的產品名錄，在聯(lián)邦法規(guī)典集上分編成三個部分：①21CFR862：臨床化學和臨床毒物學檢測器械；②21CFR864：血液和病理學器械；③21CFR866：免疫學和微生物學器械。其把體外診斷試劑產品劃分得較細，對其中風險級別較高的Ⅲ類產品進行嚴格管理[1]。歐盟則按醫(yī)療器械管理，根據歐盟的IVDD指令，體外診斷試劑是作為單獨一類管理的，在該指令附錄Ⅱ中，目錄A和目錄B上的品種因風險級別較高而管理相對嚴格。除此之外，歐盟對其他大部分風險級別較低的產品實行自我管理，即制造商建立質量管理體系，保留技術文件，做自我保證聲明，通常無需政府批準即可上市。日本對體外診斷用品和醫(yī)療器械在同一部門進行管理，在注冊管理中體外診斷產品分為兩類：第1類：新檢測項目產品；第2類：已有的檢測項目產品，又細分為2-A和2-B兩部分，其中“2-A”為“在衛(wèi)生、保健方面比較重要的項目”。

可見，各國管理體外診斷試劑的具體法規(guī)雖略有不同，但大體上都是根據風險管理的原則進行的，其對高風險的認定也比較一致，并且都公示了不同風險類別的產品名錄。

1.2 國內分類情況 “IVD”是英文in vitro diagnostic products的縮寫，中文譯為體外診斷產品。在國際上，IVD作為醫(yī)療器械的一個獨立分支，擁有其特有的界定和法規(guī)監(jiān)管體系，特別是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與歐盟（EC）。IVD主要包括用于體外診斷的儀器、試劑或系統(tǒng)。但在中國情況卻不同，IVD未被獨立區(qū)分與界定，其所包括的產品被打散，分別從屬于醫(yī)療器械（Medical Devices，MD）、體外診斷試劑（IVD Reagents）以及藥品中。在中國，除了依據《藥品管理法實施條例》以及《放射性藥品管理辦法》等上位法或特別規(guī)章，對用于血源篩查的體外診斷試劑和放射性核素標記的體外診斷試劑產品作為藥品監(jiān)管外，其他全部IVD產品均隸屬于醫(yī)療器械（MD）。

但是依據實際需要，又將IVD試劑單獨界定、獨立管理。并于2007年出臺了從質量管理、生產、產品注冊到經營的一系列法規(guī)與規(guī)則。同時明確了根據產品風險程度的高低，體外診斷試劑依次分為三、二、一類，列舉了部分試劑的分類，并規(guī)定分別由國家、省級、市級藥品監(jiān)管部門審批[1]。

因此，在中國，IVD遵從MD的全套法規(guī)與規(guī)則的要求，并無專門針對性的特有法規(guī)。但是IVD試劑則被單獨界定，在遵從MD全套法規(guī)的同時，還要遵從其特有的規(guī)章要求。如一個由儀器與試劑構成的體外診斷檢測系統(tǒng)的上市產品注冊，既需要依據醫(yī)療器械的注冊管理辦法申請IVD產品中儀器的產品注冊，又需要依據體外診斷試劑注冊管理辦法的規(guī)定申請IVD產品中試劑的產品注冊，即最終需要依據兩套要求獲得兩個產品的注冊證。

雖然中國的醫(yī)療器械采用舉例并列明其所對應的管理分類的方式表述，但具體情況卻與國外有所不同?！夺t(yī)療器械分類目錄》是2002年8月28日發(fā)布實施，其中將主要醫(yī)療器械以品名舉例的方式列明了對應的管理分類，但是該《目錄》不包含按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑產品。此外，SFDA的醫(yī)療器械監(jiān)督司還不定期以通知的形式發(fā)布不同產品的分類界定。

如果依據相關法規(guī)及“補丁”均無法界定產品的分類，則可以向醫(yī)療器械監(jiān)督司提交分類界定申請。在確定產品分類后，方可按照對應分類的相應程序和要求準備，申報產品注冊。

2 課題來源及簡介

2.1 課題來源 北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心于2007年初，便成立了體外診斷試劑課題研究小組，針對臨床檢驗的相關領域進行研究，匯總了北京市相關生產企業(yè)以及十幾家三級以上醫(yī)療機構檢驗科所生產、使用的國內外的試劑產品信息，并且整理了藥監(jiān)管理部門審批過的試劑產品名錄，借鑒了國外產品的有關信息規(guī)范了產品名稱，并邀請了有關專家進行了多次討論，最后形成了體外診斷試劑數據庫，并且每年依據市局報批的產品對該數據庫進行更新整理。

目前，我國體外診斷試劑的分類只在《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》[2]中有原則性指導，而在實際操作中尚存在各省市管理不一，把握不準確的情況。如“免疫球蛋白IgE檢測試劑” 臨床上主要用于人體過敏反應狀態(tài)的輔助診斷，應歸三類管理，但是許多省局都是將其作為二類進行報批。

為了解決體外診斷試劑管理類別劃分混亂的問題[3]，2011年4月，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械司到各省局調研體外診斷試劑工作，對北京局醫(yī)療器械技術審評中心體外診斷試劑數據庫留下了深刻的印象，并希望以此為基礎編制體外診斷試劑分類子目錄[4]。同年6月，國家藥監(jiān)局正式下發(fā)了“關于委托（北京市藥品監(jiān)督管理局）開展體外診斷試劑分類子目錄修訂工作的通知”。

2.2 課題簡介 該項工作是在現(xiàn)有的體外診斷試劑注冊管理辦法框架下，將臨床使用的相關產品具體明確其管理類別[3]。目前，已對有效注冊產品信息進行了梳理、整合、排列，并進一步補充了管理類別、預期用途、產品描述、學科亞類等內容。自承接修訂任務以來，北京市藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑分類目錄修訂課題組歷時一年完成了該項“巨大”工程。

2.2.1 對全國2011年6月之前取得醫(yī)療器械注冊證書，且在國家食品藥品監(jiān)督管理局網站公布有效的體外診斷試劑產品信息進行了匯總，形成了較為完備的數據庫。

2.2.2 將課題組按照生化、免疫、分子生物、微生物、血液等專業(yè)分為五個小組，細化了職責分工，提高了工作效率。

2.2.3 在目錄修訂過程中充分借助專家力量、廣泛征求意見，共組織召開12次專家討論會，向11個省級藥監(jiān)部門及數十家醫(yī)療器械生產企業(yè)征求了意見，確保了修訂后目錄的適用性。修訂后的體外診斷試劑分類子目錄整理收錄了市場上已有的745條體外診斷試劑產品信息，規(guī)范了產品名稱和管理類別的劃分，并對每個產品均給出了臨床意義的描述。

體外診斷試劑分類子目錄的編制工作不單是產品的簡單劃分，還是開展監(jiān)管工作的基礎。該目錄的制定對于我國體外診斷試劑的注冊管理有著重要意義，不僅可以規(guī)范試劑產品的分類，更是統(tǒng)一全國注冊審查標準和審查尺度的前提條件。

3 課題工作歷程

3.1 資料收集和數據整理 接到國家局任務后，北京市市局領導非常重視，于2011年6月底召開了項目籌備會，研究決定專門成立《體外診斷試劑分類目錄》起草工作小組，由北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管處牽頭、北京市醫(yī)療器械技術審評中心組織、北京市醫(yī)療器械檢驗所協(xié)助共同完成該項修訂工作。

體外診斷試劑產品種類眾多，分類目錄制定工作量大、任務緊。2011年6月～10月期間，課題組對國家局、北京局以及其余地方局審批有效的產品信息共1.58萬余條進行了逐條梳理、整合和排列，并進一步按照國家局的要求補充了管理類別、產品分類、產品分類名稱、預期用途等內容。經工作組內部初步篩選、合并形成共約800余條，形成多次草稿[5][6]。

3.2 專家討論及企業(yè)座談 2011年10月～2012年5月間，分別召開12次各專業(yè)組目錄討論會，聘請北京市各級醫(yī)療機構相關領域專家20余人，對產品名稱、預期用途、管理類別等信息逐條、逐項討論確認[7]。

在2011年底已明確產品分類600余條，部分有爭議的產品信息近200條，形成初稿上報國家局。經專家多次討論，對部分有爭議的產品提出分類建議后，于2012年年初將匯總后的初稿發(fā)給國內外代表性生產企業(yè)近20家，征求書面意見，并與企業(yè)召開座談會，現(xiàn)場征求意見和建議。會后整理企業(yè)新增產品信息100余條，反饋意見20余條，對部分亟待解決的問題邀請器械司、國家器械審評中心、標管中心領導專題研討。

3.3 各省局調研及反饋 2011年4月，北京市藥監(jiān)局向廣東、河南、福建等11個省局發(fā)送征求意見稿，并到上海、浙江等體外診斷試劑生產企業(yè)相對集中的省局調研，收集意見近20條。各省局對于《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》[8]中關于產品分類界定都有著類似的困惑，對于目前體外診斷試劑乃至整個醫(yī)療儀器市場中相同產品不同分類的現(xiàn)實情況也很擔憂。也有個別省局相關企業(yè)提出了是否可參照美國或歐盟的管理辦法，將一些目前已經比較成熟的試劑產品降低管理類別的愿望。

3.4 報批稿形成及網上征求意見 2012年6月14日，市局組織召開了國家局《體外診斷試劑分類目錄》[9]課題完稿匯報會。國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械司以及標管中心等相關領導和專家應邀參會。

會上，課題組就自2011年6月國家局委托北京市藥監(jiān)局承擔制定《體外診斷試劑分類目錄》工作完成情況以及課題組解決的問題等事宜，逐一作了匯報，并聽取了專家的意見和建議。

《體外診斷試劑分類目錄》（征求意見稿）已于2012年6月28日在國家藥監(jiān)局網站發(fā)布并征求意見。

4 課題成果及重要意義

4.1 每個產品均明確了對應的法規(guī)管理類別 根據國家局指示，分類目錄編制時，增加了與法規(guī)對應的管理亞類（如“III-7與腫瘤標志物檢測相關的試劑”），便于理解和查找。

4.2 每個產品在目錄的預期用途中均給出了主要臨床意義的描述 目錄中列舉的700余種產品，在預期用途的描述中，不僅給出了被測物的描述，還給出了臨床意義的描述。每個產品的臨床意義均出自相關文獻或經過臨床專家反復討論，便于注冊審查人員和企業(yè)參考。

4.3 規(guī)范了部分產品的名稱 分類目錄編制過程中力爭與相關國標、行標中的名稱保持一致，無國行標的產品采用目前臨床上公認的名稱，刪除了不規(guī)范的產品名稱。從專業(yè)性和規(guī)范性角度考慮，保留并規(guī)范了染色液、培養(yǎng)基的英文名稱，如TM（Thayer-Martin）淋球菌培養(yǎng)基、氯化醋酸AS-D萘酚酯酶（AS-DNCE）染色液。

4.4 新增流式細胞儀配套使用試劑 在體外診斷試劑注冊管理辦法產品類別的基礎上，新增了一類III-9 與流式技術相關的試劑。

4.5 明確了“與腫瘤診斷相關產品”如何確定管理類別 針對《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》[8]中“第十三條第二類產品中的某些產品，如蛋白質、糖類、激素、酶類等的檢測，如果用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測，或用于遺傳性疾病的診斷、輔助診斷等，則按第三類產品注冊管理?！比绾谓缍ǎ魇≡趯嶋H工作中遇到很多困擾。解決方式：①腫瘤標志物和臨床上明確用于腫瘤診斷[10][11][12]、監(jiān)測的產品，按III類管理。如甲胎蛋白（AFP）檢測試劑、a-L-巖藻糖苷酶檢測試劑、λ輕鏈檢測試劑。②臨床上有明確II類和III類預期用途的，根據其預期用途分別按II類和III類管理。如胃蛋白酶原I檢測試劑、β2微球蛋白檢測試劑、鐵蛋白檢測試劑。

4.6 明確了提取、純化等前處理產品如何確定管理類別 樣本前處理產品分類比較混亂，審批不一致，分類界定在實際注冊過程中不便于執(zhí)行。解決方式：①依據法規(guī)，樣本前處理類產品均列為I類（提取、溶血劑、染色液等）；②產品預期用途描述中，強調處理后的產品僅用于體外診斷用途，如用于非體外診斷用途則不能屬于樣本前處理產品。

《體外診斷試劑分類目錄》的制定完成，對于我國體外診斷試劑的注冊管理有著重要意義，不僅規(guī)范了試劑產品的分類，更是統(tǒng)一了全國注冊審查標準和審查尺度，有利于體外診斷試劑產品行業(yè)的規(guī)范發(fā)展。

5 小結與展望

在新醫(yī)改大背景之下，診斷試劑行業(yè)正在受到更為強烈地關注與追捧。在新醫(yī)保擴容和國家科技產業(yè)政策扶持的多重因素影響之下，體外診斷試劑行業(yè)將是新醫(yī)改的受益者之一，它將迎來新的發(fā)展機遇，并將長期高速發(fā)展。展望未來，雖然我國診斷試劑行業(yè)現(xiàn)階段仍處于起步階段，但從發(fā)達國家的醫(yī)學臨床實踐來看，診斷費用已占到整個醫(yī)療費用的20%～30%，而我國診斷費占醫(yī)療費用的比例尚不足10%，這表明，在該領域我國有著巨大的市場空間尚未開發(fā)。如果我國城鎮(zhèn)居民的醫(yī)療水平接近美國全國居民的醫(yī)療水平，則我國IVD 產業(yè)的市場規(guī)模將擴大20倍。

目前，我國IVD產業(yè)在被國際化的同時也在國際化，國家法規(guī)和行業(yè)規(guī)則逐步趨同國際慣例，同時，中國IVD產業(yè)的發(fā)展也將對國際規(guī)則發(fā)揮影響。

綜上所述，在當前我國體外診斷試劑快速發(fā)展的關鍵時期，國家相應監(jiān)管部門更應該擔負起相應的監(jiān)管職責，規(guī)范化管理，正確引導相關企業(yè)健康成長，為該企業(yè)創(chuàng)造公正公平的競爭環(huán)境?！扼w外診斷試劑分類目錄》[9]的出臺對規(guī)范體外診斷試劑產品的分類、解決管理類別混亂的現(xiàn)象、統(tǒng)一全國的注冊審查要求具有重要意義。