黃燕超 段俊麗

·講座與綜述·

波動(dòng)性高血糖及其與心血管并發(fā)癥的關(guān)系

黃燕超 段俊麗

糖尿病發(fā)病率近年來的快速增長(zhǎng)已成為威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題。而心血管事件的發(fā)生（尤其是加速發(fā)展的動(dòng)脈粥樣硬化）是糖尿病患者致殘率和死亡率的主要原因［1］。正如Paul在2004年歐洲糖尿病研究會(huì)開幕詞中指出的，心血管科正在悄悄“偷走”糖尿病患者。糖尿病糖代謝紊亂的標(biāo)志包括持續(xù)性高血糖和波動(dòng)性高血糖［2］。早期的研究多關(guān)注于穩(wěn)定性持續(xù)性高血糖，隨著動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）的發(fā)展，波動(dòng)性高血糖對(duì)糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性日益受到重視［3］。以下就波動(dòng)性高血糖與糖尿病大血管并發(fā)癥——心血管事件的關(guān)系作一綜述。

1 波動(dòng)性高血糖與心血管事件的關(guān)系

為了明確波動(dòng)性高血糖與糖尿病心血管事件的關(guān)系，臨床上已開展了一系列的流行病學(xué)研究。多項(xiàng)大型臨床研究如赫爾辛基警察研究、檀香山心臟研究支持口服葡萄糖負(fù)荷后，過度的血糖波動(dòng)與心血管疾病的危險(xiǎn)性獨(dú)立相關(guān)。芝加哥心臟研究和歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合分析研究支持餐后高血糖是糖尿病患者心血管事件發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素［4］。糖尿病干預(yù)研究通過多變量分析，支持餐后波動(dòng)性高血糖是糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和心臟性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。更有研究指出，無論是否確診糖尿病，餐后高血糖都是心血管事件的危險(xiǎn)因素［6］。Brun等［7］發(fā)現(xiàn)空腹血糖的變異系數(shù)（CV-FPG）是2型糖尿病患者心血管事件病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)CVFPG＞25%時(shí)，心血管疾病的病死率最高；當(dāng)CV-FPG＜15%時(shí)最低。這些結(jié)果都證實(shí)了血糖波動(dòng)會(huì)加重心血管病變，直接導(dǎo)致糖尿病心血管事件的發(fā)生。

2 波動(dòng)性高血糖的臨床評(píng)估

糖化血紅蛋白長(zhǎng)期被用作監(jiān)測(cè)糖尿病患者血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，可以反映抽血前8～12周的血糖水平［8］。但是，糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生不僅與血糖整體水平升高有關(guān)，與血糖的波動(dòng)性也是密切相關(guān)的。即使相同的血糖水平其波動(dòng)幅度可以不同。近年來應(yīng)用于臨床的CGMS系統(tǒng)通過準(zhǔn)確記錄24 h血糖波動(dòng)的情況，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)的幅度及頻率，具有重要的臨床意義［9］。此外，弗吉尼亞大學(xué)的學(xué)者們通過研究提出了評(píng)估血糖波動(dòng)的2個(gè)全新指標(biāo)，即低血糖指數(shù)（LBGI）和高血糖指數(shù)（HBGI）［10］。LBGI和HBGI引入數(shù)學(xué)模型去除客觀因素對(duì)血糖的影響，對(duì)各自高血糖和低血糖的波動(dòng)有很好的評(píng)估作用，但對(duì)相反方向的血糖波動(dòng)沒有預(yù)測(cè)作用。他們又進(jìn)一步提出了平均日風(fēng)險(xiǎn)范圍（ADRR）［11］。通過CGMS數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)大量血糖值的分析證實(shí)，其與血糖波動(dòng)有很大的關(guān)聯(lián)，相比其他評(píng)估方法，ADRR對(duì)血糖波動(dòng)具有更好的敏感性，而且與糖尿病發(fā)病類型無關(guān)，目前正處于臨床試用階段。

3 波動(dòng)性高血糖與內(nèi)皮功能異常

內(nèi)皮功能異常是糖尿病心血管事件發(fā)生的最早期的標(biāo)志，也是糖尿病大血管病變的病理生理基礎(chǔ)［12］。目前對(duì)于持續(xù)性高血糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損害的途徑現(xiàn)已達(dá)成共識(shí)：主要是多元醇途徑，己糖胺途徑、蛋白激酶C（PKC）途徑和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）4條途徑［13］。而波動(dòng)性高血糖損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)制至今尚未明確。目前認(rèn)為，血糖波動(dòng)通過不同代謝途徑產(chǎn)生的活性氧（ROS）激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑如蛋白激酶C，絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB等，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使對(duì)氧化應(yīng)激敏感的多種細(xì)胞因子激活，繼而啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎性因子如化學(xué)趨化因子、黏附分子等的基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致血管收縮、白細(xì)胞黏附、血小板激活、血栓形成，最終加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［14］。概括起來，波動(dòng)性血糖導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷的機(jī)制主要有以下幾類。

3.1 氧化應(yīng)激反應(yīng) Browlee［15］曾指出，氧化應(yīng)激可能是DM并發(fā)癥的共同機(jī)制。與慢性持續(xù)性高血糖相比，餐后血糖的波動(dòng)程度以及整體的血糖波動(dòng)程度可以產(chǎn)生更多的氧化應(yīng)激反應(yīng)［16］。

意大利學(xué)者Quagliaro等［17］在培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，分別給予穩(wěn)定低糖濃度（5 mmol／L），穩(wěn)定高糖濃度（20 mmol／L）和波動(dòng)性糖濃度（5 mmol／L和20 mmol／L 24 h交替）的培養(yǎng)環(huán)境，2周后發(fā)現(xiàn)3組內(nèi)皮細(xì)胞的PKC活性分別為基礎(chǔ)狀態(tài)的150%、350%和600%，可見波動(dòng)性高血糖組較穩(wěn)定性高血糖組更強(qiáng)烈地激活PKC，誘導(dǎo)更強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Piconi等［18］采用相似的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖組內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)硝基酪氨酸（一種反應(yīng)氧化應(yīng)激的指標(biāo)）顯著增加。國(guó)內(nèi)劉江華等［19］也在相似實(shí)驗(yàn)條件下，檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管舒張因子前列環(huán)素（PGI2）及一氧化氮（NO）的含量，同時(shí)還觀察培養(yǎng)液中丙二醛含量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于穩(wěn)定性高血糖，波動(dòng)性高血糖更顯著地降低內(nèi)皮細(xì)胞PGI2與NO的生成，同時(shí)明顯增加丙二醛的含量。丙二醛是由氧自由基氧化細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸形成，其含量可以間接反映細(xì)胞膜脂質(zhì)氧化程度，繼而提示波動(dòng)性高血糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有更強(qiáng)的氧化損傷效應(yīng)。

除了體外細(xì)胞研究，Monnier等［20］在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)24 h尿游離8-異前列腺素F-α（8-iso PGF-α，一種反應(yīng)氧化應(yīng)激的指標(biāo)）的排泄率也明顯增加。通過計(jì)算平均血糖波動(dòng)幅度與餐后血糖波動(dòng)（用餐后與餐前血糖增量曲線下面積描述），發(fā)現(xiàn)均與尿8-iso PGF-α有顯著關(guān)系，這也說明餐后或者更廣泛的血糖波動(dòng)比持續(xù)性高血糖更能加強(qiáng)氧化應(yīng)激。3.2 炎癥反應(yīng) 2型糖尿病如今被認(rèn)為是一種自然免疫和低度炎癥性疾病［21］。在糖尿病心血管事件的發(fā)生中，參與炎癥調(diào)節(jié)過程的細(xì)胞因子也發(fā)揮著重要的作用。Verona研究小組通過比較11例血糖波動(dòng)較大（CV-FPG＞25%）和14例血糖波動(dòng)較?。–V-FPG＜10%）患者血液中的黏附分子發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者CVFPG偏高者，P-選擇素水平也明顯升高，其他炎癥因子如E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1等也有升高趨勢(shì)。P-選擇素等炎癥因子是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也可以用來評(píng)價(jià)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能受損的指標(biāo)?？梢姡現(xiàn)PG的高變異性引起了炎癥細(xì)胞因子的增高，很可能是引起內(nèi)皮功能受損和增加心血管事件發(fā)生率和病死率的危險(xiǎn)因素。

與此同時(shí)進(jìn)行的活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞黏附方面給予了證實(shí)。Otsuka等［22］對(duì)SD大鼠注射葡萄糖半小時(shí)后，隨著血糖升高，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞對(duì)胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附數(shù)增加；一直到2 h后才恢復(fù)正常，此時(shí)血糖也恢復(fù)至正常。這說明暫時(shí)性血糖波動(dòng)可導(dǎo)致單核細(xì)胞對(duì)胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附數(shù)增加。Watada等［23］應(yīng)用鏈脲菌素（strep tozotocin，STZ）誘導(dǎo)糖尿病模型大鼠，每日2次喂食造成餐后血糖大幅波動(dòng)，然后與隨意喂食的模型大鼠比較。雖然前者有較低的糖化血紅蛋白水平，卻有更加顯著的單核細(xì)胞對(duì)胸主動(dòng)脈的黏附數(shù)目，而且一般的抗氧化劑不能減少此種黏附。這說明餐后高血糖促進(jìn)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用比穩(wěn)定性高血糖嚴(yán)重。Mita等［24］對(duì)載脂蛋白E缺陷的大鼠制造血糖大幅波動(dòng)，觀測(cè)內(nèi)皮巨噬細(xì)胞黏附和纖維動(dòng)脈硬化損傷的部位，結(jié)果表明，血糖波動(dòng)是獨(dú)立于膽固醇以外能加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素。

3.3 其他效應(yīng) 除了氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)之外，在持續(xù)性高血糖狀態(tài)下，機(jī)體可通過改變某些代謝狀態(tài)或者進(jìn)行調(diào)節(jié)性反饋來拮抗葡萄糖的毒性效應(yīng)，有學(xué)者稱之為“高血糖記憶效應(yīng)”。但是，血糖濃度劇烈波動(dòng)時(shí)，機(jī)體適應(yīng)性調(diào)節(jié)或反饋機(jī)制明顯減弱，記憶效應(yīng)明顯減弱，引起嚴(yán)重的毒性效應(yīng)，更易促使糖尿病各種血管并發(fā)癥尤其是心血管事件的發(fā)生。

4 波動(dòng)性高血糖的治療策略

既往對(duì)糖尿病的治療，過分的強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制血糖（即“強(qiáng)化治療”）。然而血糖控制越嚴(yán)格，低血糖事件的發(fā)生率越高［25-26］，血糖波動(dòng)的幅度越大，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。

隨著CGMS系統(tǒng)的運(yùn)用，更符合生理分泌要求的超短效和長(zhǎng)效胰島素類似物應(yīng)用于臨床。同時(shí)如a-糖苷酶抑制劑等餐時(shí)調(diào)節(jié)劑，在MeRIA（meta-analysis of risk improvement event under Acarbose）薈萃分析中發(fā)現(xiàn)其通過降低餐后高血糖可使2型糖尿病患者的任意心血管事件降低35%，心肌梗死降低64%［27］，現(xiàn)也在臨床上推廣。近年來二肽酶（DPP-IV）抑制劑、胰高血糖樣肽-1類似物、GLP-1受體激動(dòng)劑、血糖依賴的促胰島素多肽受體激動(dòng)劑（GIP）、胰淀粉樣多肽合成類似物（pram lintide）等的運(yùn)用也為控制血糖波動(dòng)提供了很好的前景［28-29］。

5 展望

現(xiàn)在國(guó)際上提出了“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”這一新的治療理念，既對(duì)血糖總體水平控制；也要對(duì)血糖波動(dòng)進(jìn)行控制。相信隨著對(duì)血糖波動(dòng)機(jī)制的深入研究，我們可以找到更合理的治療靶點(diǎn)，使血糖達(dá)標(biāo)更符合生理，以延緩甚至阻斷糖尿病心血管事件的發(fā)生。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ 夏成東，殷惠君，陳可冀.波動(dòng)性高血糖與心血管并發(fā)癥關(guān)系［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2009，30（1）：99-101.

［2］ 申虎威，李燕，邢莉，等.血糖波動(dòng)與糖尿病大血管病變的相關(guān)研究［J］.中國(guó)病理生理雜志，2010，26（7）：1311-1315.

［3］ Hay LC，Wilmshurst EG，F(xiàn)ulcher G，et al.Unrecognized hypo and hyperglycemia in well conctrolled patients with type 2 diabetes mellitus：The results of continuous glucosemonitoring［J］.Diabetes Technol Ther，2003，5（1）：19-26.

［4］ GaoW，Qiao Q，Tuomilehto J.Postchallenge hyperglycaemia rather than fasting hyperglycaemia is an independent risk factor of cardiovascular disease events［J］.Clin Lab，2004，50（9／10）：609-615.

［5］ Hanefeld M，F(xiàn)ischer S，Julius U. The DISgroup risk factor formyocardial infarction and death in newly detected NDDM：The Diabetes Intervention Study，11-yeas follow-up［J］. Diabetologia，1996，39（12）：1557-1583.

［6］ Ceriello A，Davidson J，Hanefeld M，et al.Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes：An update［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2006，16（7）：453-456.

［7］ Brun E，Zoppini G，Zamboni C，et al.Glucose instanility is associated with a high level of circulating p-selectin［J］.Diabetes Care，2001，24（9）：1685.

［8］ 范玉娟，周連華.2型糖尿病糖化血紅蛋白與血糖波動(dòng)關(guān)系分析［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（4）：363-364.

［9］ 周健，喻明，賈偉平，等.應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)估2型糖尿病患者日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)幅度［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22（3）：286-288.

［10］McCall AL，Cox DJ，Crean J，et al. A novel analyticalmethod for assessing glucose variability：Using CGMS in type 1 diabetesmellitus［J］.Diabetes Technol Ther，2006，8（6）：644-653.

［11］Kovatchev BP，Otto E，Cox D，et al.Evaluation of a new measure of blood glucose variability in diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29（1）：2433-2438.

［12］Esper RJ，Nordaby RA，Vilarino JO，et al.Endothelial dysfunction：a comprehensive apprasial［J］.Cardiovasc Diabetol，2006，5（1）：4.

［13］Mizuta M.Oxidative stress in diabetes［J］.Nippon Yakurigaku Zasshi，2005，125（3）：125-128.

［14］Ghan M，Alada A，Hofmeyer D，etal. Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state［J］.Circulation，2004，110（12）：1685-1699.

［15］Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Nature，2001，414（6865）：813-820.

［16］Louis M，Emile M，Christine G，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］. JAMA，2006，295（14）：1681-1687.

［17］Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，et al.Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells.The role of protein kinase C and NAD（P）H-oxidase activation［J］.Diabetes，2003，52（11）：2795-2804.

［18］Piconi L，Quagliaro L，Da Ros R，et al.Intermittent high glucose enhances ICAM-1，VCAM-1，E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture：The role of poly（ADP-ribose）polymerase［J］.J Thromb Haemost，2004，2（8）：1453-1459.

［19］劉江華，宓寶斌，廖二元，等.波動(dòng)性高糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞血管舒張因子合成的影響［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2006，14（1）：55-56.

［20］Monnier L，Mas E，Ginet C，et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patientswith type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295（14）：1681-1687.

［21］劉潔，王堯.血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2010，38（2）：200-203.

［22］Otsuka A，Azuma K，Iesaki T，etal. Temporary hyperglycaemia provokes monocyte adhesion to endothelial cells in rat thoracic aorta［J］.Diabetologia，2005，48（12）：2667-2674.

［23］Watada H，Azuma K，Kawamori R. Glucose fluctuation on the progression of diabetic macroangiopathy—new findings from monocyte adhesion to endothelial cells［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，77（Suppl1）：S58-S61.

［24］Mita T，Otsuka A，Azuma K，et al. Swings in blood glucose levels accelerate atherogenesis in apolipoprotein E-deficientmice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，358（3）：679-685.

［25］Aiello LP，Clermont A，Arora V，et al.Inhibition of PKC beta by oral administration of ruboxistaurin iswell tolerated and ameliorates diabetes-induced retinal hemodynamic abnormalities in patients［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2006，47（1）：86-92.

［26］Yamagishi S，Takeuchi M.Inhibition of protein kinase C might be harmful to diabetic retinopathy［J］. Med Hypotheses，2004，63（1）：135-137.

［27］Hanefeld M，Cagatayb M，Petrowitschb T，et al.Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients：Meta-analysis of seven longterm studies［J］.Eur Heart J，2004，25（1）：210-216.

［28］Lamont BJ，Drucker DJ.Differential anti-diabetic efficacy of incretin agonists versus DPP-IV inhibition in high fat fed mice［J］.Diabetes，2008，57（1）：190-198.

［29］Weyer C，Gottlieb A，Kim DD，et al.Pramlintide reduces postprandial glucose excursions when added to regular insulin or insulin lispro in subjects with type 1 diabetes：A dose-timing study［J］.Diabetes Care，2003，26（11）：3074-3079.

［中圖分類號(hào)］R 587.1

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

doi：10.3969／j.issn.1003-9198.2012.04.027

收稿日期：（2011-08-08）

作者單位：200092上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科