王今朝 王 璐 紀 毅

（黑龍江省中醫(yī)研究院·哈爾濱 150036）

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)由Berger和Hinglais于1968年首次提出的一種全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病,又稱Berger’s病。以血尿為主要臨床表現(xiàn)，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎功能受損，病理以彌漫性腎小球系膜細胞和基質(zhì)增多、系膜區(qū)IgA為主的免疫球蛋白及其復合物顆粒樣沉積為主要特點。其診斷必須要有腎活檢和免疫熒光或免疫組化的結(jié)果支持。是導致終末期腎臟病的常見原發(fā)性腎小球疾病之一，但現(xiàn)已明確認識到IgAN是一個緩慢進展的疾病，起病后每10年約有20%～30%IgAN患者會發(fā)展到終末期腎衰[1]。盡管對IgAN的研究已取得不少進展，但確切的病因和發(fā)病機制仍未明，有關(guān)免疫機制仍是當前研究的熱點之一。本文就IgAN的免疫學發(fā)病機制研究進展做一綜述。

免疫機制

現(xiàn)已證實IgA免疫復合物來自循環(huán),IgAN為一全身性疾病。IgA是外分泌液中的主要免疫球蛋白,尤其存在腸道分泌液及支氣管分泌液中,在機體抗感染(病毒和細菌)防御第一線中起重要作用。

1 IgA的結(jié)構(gòu)異常

IgA分為IgA1和IgA2兩個亞型?，F(xiàn)已明確，沉積在腎小球系膜區(qū)的IgA主要是多聚型IgA1。單純IgA水平的增高并不能解釋腎系膜上IgA的沉積，因為IgA骨髓瘤和其它一些IgA增高的疾病，幾乎不伴有IgA的腎組織沉積。因此，推測在IgAN中，IgA分子存在著免疫學或化學結(jié)構(gòu)的特征性變化。IgA1占血清中IgA的90%。IgA1分子不僅帶有4條N-聚糖，而且其絞鏈區(qū)上還有多達10個可能的O糖鏈位點。IgAN患者血液中IgA1增多,但糖基化不完全,主要表現(xiàn)為O型低聚糖側(cè)鏈末端的半乳糖缺失,稱為aIgA。其致病機理可能有:容易自我聚集,形成大分子p IgA1[2];可以作為自身抗原刺激機體產(chǎn)生IgG抗體,再同它結(jié)合形成IgA1-IgG免疫復合物,沉積于腎小球系膜區(qū),故IgAN患者腎小球系膜常見到IgA1和IgG同時沉積;同細胞外基質(zhì)(ECM)組成成分的結(jié)合增加。因此認為,IgA1的O-糖鏈末端半乳糖缺失是導致IgA免疫復合物和系膜區(qū)IgA沉積主要原因[3]。

2 IgA1 的糖基化和清除異常

IgA1 是少見的既含有O－糖鏈又含有N－糖鏈的血清蛋白之一。近年來在IgAN患者外周血和腎組織中均發(fā)現(xiàn)O糖基化缺陷的IgA1分子,越來越多的證據(jù)表明,IgA1分子鉸鏈糖基化缺陷是IgAN起病和疾病進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。異常糖基化的IgA1不能被正常肝細胞和單核巨噬細胞上的IgA1受體識別、攝取和清除，從而導致血中致病性IgA1增高，促成IgAN的腎小球免疫應(yīng)答。人IgAFc受體，即FcαRI(CD89)和肝細胞分泌的脫唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)是清除IgA及IgG-IC的兩個主要受體。糖基化異常的IgA1鉸鏈區(qū)抗原決定簇暴露后與抗IgA1抗體形成免疫復合物,異常糖基化使IgA1與肝細胞的脫唾液酸糖蛋白受體結(jié)合發(fā)生障礙而免受肝細胞清除,造成IgA1體內(nèi)的大量沉積并超出腎臟清除能力,從而沉積于系膜區(qū)[4]。在IgA腎病時，無論是肝臟清除還是骨髓CD89表達均明顯下調(diào)，從而大大影響 IgA從循環(huán)中清除，繼而引起血清IgA水平增加［5］。

3 IgA的異常沉積

研究證實系膜區(qū)IgA沉積物主要以多聚lgAl(plgAl)為主[6]，多聚lgAl分子在腎小球系膜區(qū)沉積，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起IgAN的發(fā)生和發(fā)展。異常糖基化的IgA1在體外實驗中對細胞外基質(zhì)成分親和力增加，增加了系膜捕獲和腎小球沉積，是導致IgA免疫復合物形成和系膜區(qū)IgA沉積的主要原因[7]。IgA在系膜區(qū)的積累是由于其沉積的速率超過了被清除的速率。Moura等[4]在原發(fā)性IgA腎病患者腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)，系膜細胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TfR）可以與IgAl特異結(jié)合。在IgA腎病腎活檢組織中，TfR表達陽性，與系膜區(qū)IgA沉積在定位上具有一致性，進一步提示TfR可能是系膜細胞上的IgA受體。

4 IgA受體-IgA Fc受體

人FcαRI轉(zhuǎn)基因鼠模型中,人FcαRI與鼠多聚IgA形成復合物后,逐漸出現(xiàn)腎小球膜IgA沉積、血尿、輕微蛋白尿和腎小球部巨噬細胞的浸潤[8]。如果給野生型接受者輸入轉(zhuǎn)基因鼠的血清IgA/可溶性FcαRI復合物,疾病能夠得到復制。如果不輸入病人血清IgA,人FcαRI轉(zhuǎn)基因SCID鼠不會自發(fā)形成IgA腎病。這說明FcαRI參與了IgA腎病的發(fā)病機理;可溶性FcαRI形成的循環(huán)免疫復合物在IgA腎病的病程進展中起關(guān)鍵作用[8,9]。

5 骨髓的異常

Iwata等[10]的研究推測血清中IgA的質(zhì)和量可能在干細胞水平就被決定了，而骨髓細胞的異常可能就是血清中IgA，尤其是大分子IgA水平增高的原因，這也說明骨髓來源的細胞參與了IgAN的發(fā)病過程。

在IgAN患者骨髓中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生pIgA1的漿細胞數(shù)量較正常人多，使用抗原刺激后血清pIgA1水平顯著升高，且對抗原的免疫反應(yīng)較強，持續(xù)時間也較長，但親和力不成熟，這與黏膜免疫組織產(chǎn)生的IgA性質(zhì)有許多相似之處[11]，因此考慮骨髓中產(chǎn)生這種pIgA1的漿細胞來源于黏膜部位的漿細胞，因為免疫細胞識別病原體的部位會影響T細胞及B細胞的分化類型，導致產(chǎn)生不同類型的抗體，所以，黏膜部位的漿細胞雖然遷移至骨髓，但產(chǎn)生的仍然是pIgA1，而不是平常骨髓漿細胞產(chǎn)生的mIgA1。Batra等人[12]支持黏膜部位的T和B細胞可以遷移到骨髓里，此時，骨髓就成了可產(chǎn)生致病性IgA1記憶細胞的儲存器，從而產(chǎn)生大量的 pIgA1[13]。

6 免疫調(diào)節(jié)異常

沈穎等［14］從臨床的角度觀察 IgAN患者外周血T淋巴細胞亞群及 Fas/Fasl的表達低下，不能過度清除增生異常活化的Tc細胞( CD8T細胞)，導致腎組織持續(xù)性免疫炎癥反應(yīng)，從分子生物學水平進一步證實了免疫炎癥介導在其發(fā)病機制中起主導作用。約35%～50%IgAN患者的血清IgA含量升高,這與B、T細胞都密切相關(guān)。目前認為IgAN患者產(chǎn)生的pIgA是由多克隆活性B細胞生成,而B細胞分泌IgA則受到了T細胞的調(diào)控,T細胞免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂能使失控的B細胞產(chǎn)生過量的IgA[15]。研究發(fā)現(xiàn),IgAN血清中特異性輔助T細胞(Th,包括Th1和Th2)減少而抑制性T細胞增加,在自發(fā)性產(chǎn)生IgAN的ddY小鼠模型中,幼鼠呈Thl優(yōu)勢,但隨年齡增長卻呈Th2優(yōu)勢,IgA分泌增加。由此認為,IgA的產(chǎn)生與Thl/Th2失衡有關(guān)[16]。有研究采用不同的Th1/Th2細胞的表面標志或特點分析患者外周血單個核細胞(PBMC),發(fā)現(xiàn)Th1細胞數(shù)量顯著低于對照組,而Th2細胞數(shù)量顯著升高。Th2細胞增多后,一方面輔助B細胞產(chǎn)生更多的IgA1,另一方面還產(chǎn)生多種細胞因子促進B細胞活化、增生、分化并且抑制Th1細胞增生、應(yīng)答以及活化的Th2細胞通過Fas-FasL途徑進入激活誘導的細胞死亡(AICD)。有研究發(fā)現(xiàn)，特異性輔助性T細胞(Th)的增多而抑制性T細胞(Ts)減少，Th/Ts比值升高，使得產(chǎn)生IgA的B細胞增多。在給Th2優(yōu)勢的Balb/c小鼠予金黃色葡萄球菌抗原刺激后，發(fā)生了IgA水平升高、系膜區(qū)IgA沉積，最終導致IgAN腎病[17,18]。

隨著對IgAN的深入研究，免疫學在IgAN中的發(fā)病機制仍是學者們研究的重要內(nèi)容。目前，關(guān)于IgAN的發(fā)病機制的研究很多，因IgAN發(fā)病機制復雜，臨床表現(xiàn)多樣，許多研究結(jié)果難以重復驗證。隨著現(xiàn)代科技的進步和分子學微觀的進展，IgAN的免疫學發(fā)病機制的研究必將有新的突破，為更好地診斷IgAN和研究針對IgAN發(fā)病機制的治療方法提供新思路。

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