牟 敏,吳剛明,孫廣運(yùn)
(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科,四川 瀘州 646000)
急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)是指機(jī)體在各種直接或間接致傷因素(如嚴(yán)重感染、休克、誤吸、創(chuàng)傷等)作用下,引起的以肺泡—毛細(xì)血管膜通透性增加為特征的肺部炎癥綜合征,其發(fā)病急而兇險(xiǎn),嚴(yán)重時(shí)可以發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)[1]。目前,關(guān)于 ALI的研究仍是醫(yī)學(xué)界一大熱點(diǎn),雖取得了一定的成績(jī),但仍然沒(méi)有有效的治療手段,ALI和ARDS的病死率仍居高不下(40%~60%)[2]。因此,進(jìn)一步探索和深入研究ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制和病理生理,積極尋求有效的預(yù)防和治療手段具有非常重要的意義。近年來(lái),隨著細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)廣泛分布著神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)和非神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)(Non-neuronal acetylcholine system,NNAs),各自發(fā)揮不同的重要的生物學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)以及藥理學(xué)的作用[3]。目前,在臨床上,應(yīng)用抗膽堿能藥物作為ALI/ARDS治療的輔助手段之一,已取得了一些較好的成績(jī),研究表明[4],抗膽堿能藥可有效抑制中性粒細(xì)胞(PMN)等效應(yīng)細(xì)胞的活化,減少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的釋放,減輕多種原因引起的急性肺損傷。本文主要就近年來(lái)抗膽堿能藥在治療急性肺損傷中的進(jìn)展做一綜述。
ALI/ARDS這一概念于1967年首次提出[5],以進(jìn)行性的呼吸困難和頑固性低氧血癥為主要病理特征,并伴有彌散性肺泡——毛細(xì)血管膜通透性增加。ALI/ARDS病情危重、發(fā)病急、致病環(huán)節(jié)多而復(fù)雜,是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的疾患之一,關(guān)于其發(fā)病機(jī)制目前仍然不十分明確。以往的研究認(rèn)為[6],缺血/再灌注損傷生成的大量氧自由基及其脂質(zhì)過(guò)氧化作用在ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用;近年來(lái),越來(lái)越多的研究證明,炎癥介質(zhì)及其介導(dǎo)的過(guò)度炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ALI/ARDS的主要因素。
1.1 急性肺損傷與內(nèi)毒素 內(nèi)毒素是ALI/ARDS重要致病因子,其化學(xué)成分脂多糖(LPS)與其受體結(jié)合后,可以激活致炎細(xì)胞因子系統(tǒng)而介導(dǎo)機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng),引起急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征[7]。秦開(kāi)秀等[8]研究發(fā)現(xiàn),小鼠腹腔注射脂多糖后,肺組織中的IL-8、TNF-a等炎性介質(zhì)均明顯升高,也有研究證實(shí),血中LPS水平的高低可以決定ARDS發(fā)生的危險(xiǎn)性。
1.2 急性肺損傷與炎性介質(zhì) 在本質(zhì)上,ALI是發(fā)生在肺內(nèi)的一種過(guò)度性、失控性的炎癥反應(yīng),主要表現(xiàn)為多種炎性細(xì)胞的激活,多種炎性介質(zhì)的釋放,共同形成的級(jí)聯(lián)放大瀑布樣的炎性反應(yīng),導(dǎo)致急性彌漫性肺損傷。其中,中性粒細(xì)胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)、核因子-KB(NF-KB)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等在肺損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的影響。
1.2.1 中性粒細(xì)胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)PMN在ALI的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。PMN在各種炎性物質(zhì)(如脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL-1)等)的刺激作用下,在肺內(nèi)大量聚集、活化,釋放一系列損傷介質(zhì)(如蛋白水解酶、活性氧自由基等),引起彌漫性肺泡損害,最終導(dǎo)致ALI。Wang等[9]相關(guān)實(shí)驗(yàn)也證實(shí),在LPS和OA所致的急性肺損傷動(dòng)物模型中,發(fā)現(xiàn)大量PMN在肺內(nèi)聚集和浸潤(rùn)。
1.2.2 核因子-KB(NF-KB)NF-KB是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子,幾乎存在于體內(nèi)所有細(xì)胞,主要參與體內(nèi)許多炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),誘發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致臟器損傷,在炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中起重要作用[10]。Perkins等[11]研究發(fā)現(xiàn),靜息狀態(tài)時(shí),NF-KB與抑制蛋白I-KB結(jié)合成無(wú)活性的狀態(tài)存在于胞漿中,不具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用;創(chuàng)傷、LPS等胞外刺激能夠激活NF-KB,主要機(jī)制是蛋白激酶誘導(dǎo)I-KB發(fā)生磷酸化降解,I-KB/NF-KB二聚體解離,暴露NF-KB的核定位片段,NF-KB則轉(zhuǎn)移至胞核,與核內(nèi)有KB序列的DNA結(jié)合,進(jìn)而發(fā)揮作用。Feng等[12]發(fā)現(xiàn),在給鼠腹腔注射脂多糖幾小時(shí)后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞核內(nèi)核因子KB表達(dá)顯著增加,細(xì)胞漿內(nèi)I-KB表達(dá)顯著減低;羅真春等[13]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),在給小鼠腹腔注射LPS后l h,小鼠肺組織NF-KB的表達(dá)明顯增加并迅速達(dá)到峰值。
1.2.3 炎性因子 在分子水平上,ALl主要表現(xiàn)為多種炎性細(xì)胞因子的激活和多種炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放,促炎抗炎反應(yīng)失衡;致炎介質(zhì)主要包括腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介(Iterlenkin,IL)中的IL-1、IL-6、IL-8等。
TNF-a等細(xì)胞因子的釋放及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在ALI的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[14]。TNF-a是引起ALI最重要的細(xì)胞炎性因子之一,在不同原因所致的ALI/ARDS動(dòng)物模型中,均表現(xiàn)為T(mén)NF-a的含量升高[15-16];脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)能有效刺激TNF-a的產(chǎn)生,研究表明[15]:在敗血癥時(shí),用LPS刺激后,TNF-a含量明顯增多,并順次產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-1是另一種主要的促炎因子,與TNF-a一起共同啟動(dòng)炎性反應(yīng)[17];幾乎所有的有核細(xì)胞都可以產(chǎn)生IL-1;由LPS激活的外周血單核細(xì)胞主要分泌IL-1B,IL-1B可以刺激多種趨化因子的產(chǎn)生,如IL-8等,在ALI/ARDS時(shí)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占有主導(dǎo)位置。血液中活化的單核巨噬細(xì)胞是IL-6的主要來(lái)源,在手術(shù),創(chuàng)傷、敗血癥等急性病癥和炎性介質(zhì)(LPS、IL-1B和TNF-a)的刺激下,IL-6產(chǎn)生明顯增加;臨床研究發(fā)現(xiàn)[18]:在ALI/ARDS患者血清中,IL-6的含量普遍增高。IL-8主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生,是LPS直接刺激產(chǎn)量最高的趨化因子;早期研究發(fā)現(xiàn):在ARDS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,IL-8是誘導(dǎo)PMN聚集的主要趨化因子,在ALI/ARDS中也起到重要作用。
大量的臨床實(shí)踐和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都已證實(shí),ALI/ARDS的病因之一是體內(nèi)乙酰膽堿大量釋放,迷走神經(jīng)高度興奮,肺微血管持續(xù)痙攣,肺毛細(xì)血管通透性增加而導(dǎo)致的肺微循環(huán)功的急性障礙??鼓憠A藥(山莨菪堿、長(zhǎng)托寧等)能與M,N膽堿受體結(jié)合,抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的平滑肌與腺體生理功能,對(duì)抗乙酰膽堿和其他擬膽堿藥物的毒蕈堿樣及煙堿樣作用,能有效阻斷迷走神經(jīng)效應(yīng),調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子,改善微循環(huán)功能,減輕肺毛細(xì)血管的通透性,保護(hù)細(xì)胞作用,提高細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受性。
同時(shí),研究表明,抗膽堿能藥可有效抑制中性粒細(xì)胞(PMN)等效應(yīng)細(xì)胞的活化,減少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的釋放,減輕多種原因引起的急性肺損傷[4]。
2.1 抗膽堿藥與中性粒細(xì)胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN) 以往的實(shí)驗(yàn)證實(shí):在內(nèi)毒素PLS誘導(dǎo)的大鼠ALI模型中,預(yù)先采用山莨著堿干預(yù),發(fā)現(xiàn)肺組織髓過(guò)氧化物酶活性降低,PMN含量明顯減少,其主要機(jī)制可能與山莨菪堿能有效的抑制內(nèi)毒素性ALI大鼠PMN變形性下降,而PMN變形性下降則是ALI過(guò)程中PMN在肺內(nèi)扣押最重要的始動(dòng)因素。
2.2 抗膽堿藥與肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVEC) 山莨菪堿對(duì)ALI時(shí)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管通透性也會(huì)產(chǎn)生有利影響;研究發(fā)現(xiàn),在油酸誘導(dǎo)的家兔ALI模型,用山莨菪堿干預(yù)后,可明顯降低肺含水量、肺體比值,提升氧分壓,其機(jī)制是山莨菪堿能改善肺微循環(huán),抑制炎性介質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮、肺泡上皮的破壞,使肺泡-毛細(xì)血管通透性下降,減輕肺水腫。
2.3 抗膽堿藥與核因子-KB(NF-KB) 相關(guān)實(shí)驗(yàn)提示,山莨菪堿可以阻斷抗膽堿藥與抑制蛋白的降解,抑制NF-kB轉(zhuǎn)移入核與DNA的組合,從而抑制NF-kB對(duì)炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄激活;同時(shí),曹鋒生等[19]也發(fā)現(xiàn),在腦缺血/再灌注損傷時(shí),采用長(zhǎng)托寧干預(yù),腦組織中的NF-kB的活化表達(dá)降低,從而有效的減輕缺血/再灌注時(shí)腦組織損傷,起到腦保護(hù)作用。Shen等[20]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí):給LPS所介導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型注射長(zhǎng)托寧,核因子NF-kB的活性明顯降低。
2.4 抗膽堿藥與炎性因子 以往的研究發(fā)現(xiàn):在內(nèi)毒素致ALI大鼠模型中,用山莨菪堿干預(yù)后發(fā)現(xiàn),肺組織中TNF-a、IL-8mRNA表達(dá)降低,肺組織中的TNF-a、IL-8含量減少,能有效地減輕肺損傷;Kox等[21]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):對(duì)于機(jī)械通氣引起的急性肺損傷,注射a7nAChR agonist GTS-21(煙堿樣抗膽堿藥)后,可以減少TNF-a的釋放,減輕肺損傷;Li等[22]也在研究中發(fā)現(xiàn):在敗血癥介導(dǎo)的ALI/ARDS的成年大鼠中,給于PHC處理過(guò)的大鼠,TNF-a、IL-6肺干濕重比等顯著降低。
ALI/ARDS發(fā)病急、病死率高,是威脅人類(lèi)生命健康的急危重癥,積極有效地預(yù)防和治療,是保障人類(lèi)生命安全的重要手段。藥物治療是ALI治療的重要手段之一,抗膽堿藥(山莨菪堿、長(zhǎng)托寧等)因其獨(dú)特的藥理特性和作用機(jī)理,在ALI/ARDS預(yù)防和治療中,呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。特別是新型抗膽堿藥長(zhǎng)托寧,因其對(duì)M受體亞型受體選擇性強(qiáng),主要選擇作用于M膽堿受體亞型M1、M3,而對(duì)M2無(wú)明顯作用[23],臨床應(yīng)用可有效避免傳統(tǒng)的莨菪類(lèi)藥物因缺乏M受體亞型所致的副作用。國(guó)內(nèi)外關(guān)于防治ALI的研究報(bào)道也顯示:抗膽堿藥(山莨菪堿、長(zhǎng)托寧等)能抑制炎癥效應(yīng)細(xì)胞的激活,減少炎性因子的釋放,從而能有效防治急性肺損傷。同時(shí),只有深入地研究其作用機(jī)制和應(yīng)用領(lǐng)域,才能將此藥更好地為臨床服務(wù)。
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