肖麗 姜達(dá)

·綜述與講座·

基質(zhì)金屬蛋白酶-2與乳腺癌的研究進(jìn)展

肖麗 姜達(dá)

腫瘤，乳腺;基質(zhì)金屬蛋白酶-2

乳腺癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后十分重要因素。近幾年的研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極其重要的作用。本文結(jié)合近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于MMP-2在乳腺癌中研究的文獻(xiàn)，綜述MMP-2在乳腺癌的研究狀況，展望未來(lái)的研究方向。流行病學(xué)資料顯示，2010年全世界乳腺癌發(fā)病率排在女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位［1］。我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率表現(xiàn)出持續(xù)快速的增長(zhǎng)的趨勢(shì)，年增長(zhǎng)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界的平均水平［2］。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能和侵襲性生長(zhǎng)為乳腺癌頑固性和難治性的根本原因。闡明乳腺腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的機(jī)制，建立阻斷途徑，就有希望根治乳腺癌。近幾年來(lái)，對(duì)乳腺癌研究熱點(diǎn)之一就是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用，尤其是其家族中的MMP-2的作用，因其具有降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)、引起腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，故在乳腺癌中的研究也是較多的，綜述如下。

1 MMP-2

1.1 MMP-2結(jié)構(gòu) MMP-2被稱膠原酶(或明膠酶)，人類MMP-2的基因位于染色體16q21，其基因總長(zhǎng)度為27 kb，由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成。MMP-2是一種非糖化明膠酶，分子量為72 kD。其肽鏈一般含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別是:(1)信號(hào)肽結(jié)構(gòu)域;(2)催化結(jié)構(gòu)域;(3)前肽結(jié)構(gòu)域。

1.2 MMP-2功能 MMP-2作為膠原酶，生物學(xué)特性有降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的作用。有學(xué)者進(jìn)行了用免疫組化S-P法檢測(cè)惡性腫瘤組織中MMP-2的表達(dá)和微血管密度研究，表明MMP-2與腫瘤新生血管的生成有十分密切的關(guān)系［3］。Fang等［4］證實(shí)MMP-2在腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)新生血管生成的早期，有著非常重要的作用。

1.3 MMP-2作用機(jī)制 MMP-2促進(jìn)乳腺癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制如下:(1)降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMP-2在乳腺癌中過(guò)度表達(dá)，降解基底膜中Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等物質(zhì)，使這些屏障減弱或消失，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。(2)促進(jìn)新生血管形成。MMP-2在乳腺癌組織中，激活TGF-β，調(diào)節(jié)細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的粘附，促進(jìn)、調(diào)節(jié)新生血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)［5］。(3)調(diào)節(jié)細(xì)胞間的粘附。在細(xì)胞表面，MMP-2與骨涎蛋白和整合素αvβ3形成復(fù)合物，使原來(lái)的粘附狀態(tài)被打破，使腫瘤細(xì)胞的侵襲性得以增強(qiáng)。

2 MMP-2與乳腺癌

2.1 MMP-2在乳腺癌中的表達(dá) Lomberk［6］提出腫瘤侵襲三步學(xué)說(shuō)，即黏附、降解和移動(dòng)。腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的重要步驟之一是ECM的降解。MMP-2在乳腺癌中研究的最多。大量研究顯示，MMP-2在乳腺癌組織中高表達(dá)。陳軍等［7］應(yīng)用免疫組化的方法檢測(cè)MMP-2在70例乳腺癌、15例乳腺良性腫瘤與15例正常乳腺組織的中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)MMP-2在乳腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)水平與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)。蘇書(shū)娟等［8］研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2在乳腺導(dǎo)管癌中比在乳腺正常組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯升高，并發(fā)現(xiàn)其在靠近基膜或?qū)⑼黄苹ぬ幍陌┘?xì)胞中表達(dá)明顯增強(qiáng)。王曄等［9］檢測(cè)MMP-2在46例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌乳腺原發(fā)灶及相應(yīng)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)，證實(shí)MMP-2表達(dá)水平和腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目正相關(guān)。眾多的研究結(jié)論證實(shí)了在乳腺癌的組織中MMP-2表達(dá)肯定性及表達(dá)情況。

2.2 MMP-2抑制劑(TIMP-2)與乳腺癌 鄒強(qiáng)等［10］研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2的表達(dá)與TNM分期、腋窩淋巴結(jié)受累呈顯著正相關(guān)，TIMP-2的表達(dá)與上述兩種因素呈顯著負(fù)相關(guān)，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究［11，12］相似。提示乳腺癌中MMPs/TIMPs系統(tǒng)失去了平衡，MMP-2和TIMP-2在乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了十分重要的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的抗癌作用途徑主要有兩種: (1)抑制腫瘤細(xì)胞分泌MMPs，從而抑制MMPs對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)各種成分的降解，阻斷腫瘤細(xì)胞穿過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)屏障、血管壁的基底膜，從而進(jìn)入宿主微環(huán)境的過(guò)程，達(dá)到抑制腫瘤的目的［13］;(2)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)可在多個(gè)環(huán)節(jié)中抑制腫瘤組織新生血管的形成，進(jìn)而抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)［14］。目前已經(jīng)確定4種TIMPs。MMPs和TIMPs與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究已經(jīng)開(kāi)始從基礎(chǔ)向臨床前期階段過(guò)渡。有兩方面:(1)通過(guò)MMPs或TIMPs表達(dá)水平與腫瘤的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及臨床預(yù)后密切相關(guān);(2)因?yàn)樘烊灰种苿㏕IMPs對(duì)組織的穿透力較弱，故較有效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療方法是合成或重組MMPs抑制劑，以更好的對(duì)抗腫瘤的轉(zhuǎn)移。人工合成的MMPs抑制劑，如BB-94、Marimastat、BBR2516在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)治療腫瘤中取得令人欣慰的成果，預(yù)計(jì)以后會(huì)為治療腫瘤提供更多的方法和途徑。

2.3 MMP-2與乳腺癌的預(yù)后 腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)主動(dòng)的過(guò)程，是由腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)成分共同參與的?；|(zhì)金屬蛋白酶家族中降解Ⅳ型膠原最重要的蛋白酶之一就是MMP-2，它與乳腺癌的關(guān)系很密切，它與乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移以及骨破壞均有關(guān)［15］。細(xì)胞外基質(zhì)中的所有成分幾乎均可被MMP-2降解，其主要作用于基底膜，破壞基底膜，侵入小血管以及淋巴管，是腫瘤得以擴(kuò)散，最終導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，80%以上的腫瘤患者死于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。各類惡性腫瘤復(fù)發(fā)的根本原因就是癌細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。MMP-2的高表達(dá)與乳腺癌的TNM分期、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后關(guān)系密切。

腫瘤患者死亡的主要原因是惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，這也是腫瘤治療中最大的障礙。隨著乳腺癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制被人們深入了解，以及對(duì)人們對(duì)MMPs分子水平機(jī)制的充分研究，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的使用可能會(huì)成為乳腺癌綜合治療的一種新的途徑，從而幫助乳腺癌患者改善生活質(zhì)量，減少?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，為乳腺癌以腫瘤血管內(nèi)皮、細(xì)胞外基質(zhì)等靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療提供理論依據(jù)。MMP-2是MMPs家族中重要成員之一，是腫瘤細(xì)胞降解ECM的工具，在乳腺癌組織中的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、侵襲、轉(zhuǎn)移，而且與腫瘤大小、TNM分期和腫瘤分化的程度等呈正相關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但MMPs對(duì)乳腺癌的具體的作用機(jī)制尚未完全闡明，對(duì)TIMPs的臨床應(yīng)用也有待于進(jìn)一步更深入的研究。隨著研究的深入，MMP-2及其抑制劑將會(huì)為乳腺癌的診斷和治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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1002－7386(2012)17－2669－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.068

061001 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(肖麗);河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院(姜達(dá))

姜達(dá)，050011 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院; E-mail:xiaoli061@yahoo.cn

2012－03－14)