李 娜 劉蓉艷 李金源 溫黎明

(河北聯(lián)合大學口腔學院 河北唐山 063000)

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)屬于轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor beta，TGF-β)超家族成員［1，2］，在骨的再生和修復中起著重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，大約有20多種BMPs存在，其中BMP-2是研究最廣泛、誘導成骨活性最強的BMPs之一［3］。在正畸牙齒移動的過程中，BMP-2參與了牙槽骨的改建，在牙周組織的修復和改建中起到了重要的作用。本文就關于BMP-2在牙周組織改建中的作用，對牙槽骨改建的調(diào)控因素及臨床意義等方面的研究作一綜述。

1 BMPs的研究概述

1965年，Urist首次在鼠股肌內(nèi)成功誘導異位骨的形成，進而提出骨誘導理論。Urist認為在骨組織或軟骨組織的形成過程中，這類誘導物質(zhì)可以被反應細胞感知，通過激活或抑制細胞內(nèi)的基因來調(diào)節(jié)骨系細胞的分化和增生［4］。1971年，Urist將這類骨誘導物質(zhì)定義為骨形態(tài)發(fā)生蛋白［5］。目前，已確認的BMPs已有40余種。研究表明，在動物的生長發(fā)育過程中，BMPs及其受體幾乎遍布動物機體的各個臟器。所以，BMPs的功能已經(jīng)不僅僅是單純的誘導成骨的作用。目前，BMPs的研究已經(jīng)涉及到胚胎學、發(fā)育學、基因?qū)W以及進化學等多種學科［6］。BMPs的理化特性:①為酸性多肽，分子量18000，500D，富含谷氨酸，與羥基磷灰石有較高的親和力;②不溶于大部分有機溶劑，可溶于尿素、鹽酸胍;③對胰蛋白酶、糜蛋白酶敏感;④耐55～75℃高溫;⑤在pH＜8.5的條件下穩(wěn)定。

2 BMP-2的結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導機制、生物學功能以及對成骨細胞和破骨細胞的調(diào)控

2.1 BMP-2的分子結(jié)構(gòu) 1988年，人們首次分離純化出天然的BMP-2。這是一種分子量約為30KDs堿性降解糖蛋白質(zhì)，降解產(chǎn)物的分子量約為30、18、16KDs。其中30KDs的分子以二聚體形式存在，是天然BMP-2的主要形式［7］。

BMP-2在細胞內(nèi)以前體形式合成，前體由一個信號蛋白和一個由114個氨基酸組成的羧基末端(c-末端)組成［8，9］。大部分的BMP的c-末端含有7個高度保守的半胱氨基酸殘基，其中6個半胱氨基酸殘基在多肽鏈內(nèi)部形成二硫鍵，一個半胱氨基酸殘基參與肽鍵間二硫鍵的形成，使2個多肽鍵相互連接成二聚體，這種典型的局部二硫鍵結(jié)構(gòu)稱為半胱氨酸結(jié)［10，11］。由此可見，BMP-2的結(jié)構(gòu)是二硫鍵連接的同型或異性二聚體。BMP-2釋放到細胞外，與機體各處靶細胞表面的相應受體結(jié)合從而發(fā)揮其作用。

2.2 BMP-2的信息轉(zhuǎn)導機制 在骨組織的形成過程中，BMP-2通過自分泌和旁分泌，在細胞及細胞間質(zhì)間傳導信息，調(diào)節(jié)細胞的分化和增生［12］。1996年，Hofbauert和Hoodless等提出，BMPs首先與細胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體相結(jié)合，形成I、II型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的二聚體，然后將信息導入細胞核內(nèi)，從而激活或調(diào)整DNA的結(jié)合活性，使BMPs活性相關的基因表達，產(chǎn)生相應的生物學效應［13，14］。在體內(nèi)，BMPs作為分化因子起作用，將未分化的間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為成骨細胞或者成軟骨細胞。在細胞外，可溶性抑制蛋白可以與BMPs特定區(qū)域結(jié)合并抑制與其細胞表面受體的結(jié)合。而在細胞內(nèi)部，是通過信號轉(zhuǎn)導和抑制性smad蛋白的結(jié)合來控制BMPs的活動的。Smad蛋白和BMPs互相影響，互相控制。

2.3 BMP-2的生物學功能 BMP-2的主要生物學功能表現(xiàn)在其可以誘導成骨，可以調(diào)節(jié)成骨細胞的分化和功能，啟動骨的愈合反應，與硬組織的形成有密切的關系。此外，BMP-2可能啟動其他BMPs的產(chǎn)生。在骨的形成過程中，BMP-2可以募集未分化的間充質(zhì)細胞并且誘導其向成骨細胞或成軟骨細胞分化，還可通過協(xié)同其他因子參與骨組織的形成。研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2是牙發(fā)育的信號分子，參與牙早期發(fā)育的啟動、細胞分化等調(diào)控;BMP-2與成釉細胞和成牙本質(zhì)細胞的分化及功能密切相關，在釉質(zhì)和牙本質(zhì)的形成、礦化過程中具有重要的調(diào)控作用;BMP-2參與牙骨質(zhì)、牙根和牙周膜的發(fā)育;BMP-2不僅參與了牙胚的發(fā)育，而且還參與了乳牙萌出生理性脫落和乳恒牙替換的調(diào)控［15］。

2.4 BMP-2對成骨細胞及破骨細胞的調(diào)節(jié) BMP-2通過激活BMP-2/smads/runx2/osterix信號通路和BMP-2/smads/msx2/osterix信號通路促進間充質(zhì)細胞分化為成骨細胞及骨細胞外基質(zhì)，進而形成骨組織［16，17］。BMP-2對破骨細胞的作用表現(xiàn)在其可以促進骨髓基質(zhì)細胞和脾細胞等分化為多核破骨樣細胞。Pradhan B發(fā)現(xiàn)BMPs與破骨細胞之間存在著密切的關系。經(jīng)過BMP-2處理的成肌細胞可以促進破骨細胞的形成，并與BMP-2的濃度呈正相關。BMP-2對維持成骨細胞及破骨細胞的數(shù)量上起著重要的作用。

3 BMP-2對牙周組織改建的影響

正畸牙齒的移動是一個復雜的過程，加力后牙齒在正畸力的作用下發(fā)生著復雜的變化，正畸牙齒的移動依賴于牙周組織及牙槽骨的改建，是一個動態(tài)的平衡過程。研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2參與牙槽骨改建，具有誘導成骨的能力，可用于加速骨折愈合，促進牙槽骨缺損和牙損傷修復［18］。牙周炎時，牙周膜基質(zhì)及膠原纖維出現(xiàn)變性、降解，影響牙槽骨的正常功能［19］。仇麗鴻、秦科等［20］曾觀察實驗性牙周炎大鼠牙周膜組織中BMP-2的變化，結(jié)果經(jīng)過HE染色和免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，牙周炎治療組BMP-2的表達最為顯著。由此提示，BMP-2在牙周組織的修復以及重建過程中起一定的作用。

4 BMP-2對牙周組織改建的臨床意義

楊彤彤、米宇菁［21?利用大鼠實驗性牙齒移動來觀察BMP-2在骨改建過程中的表達，結(jié)果在大鼠正畸牙齒移動的過程中，壓力側(cè)牙周膜變薄，牙槽骨表面可見破骨細胞，隨著時間的增加出現(xiàn)骨吸收，牙骨質(zhì)表面可見骨吸收陷窩;張力側(cè)的牙周膜增寬，牙槽骨表面可見成骨細胞，有新生類骨質(zhì)產(chǎn)生。免疫組化結(jié)果顯示，BMP-2陽性染色張力區(qū)比壓力區(qū)染色深，骨形成的區(qū)域染色較強。由此可見，牙齒加力后，張力區(qū)成骨活躍，骨質(zhì)新生;壓力區(qū)破骨活躍，骨質(zhì)吸收。張力區(qū)BMP-2的表達高于壓力區(qū)。在張力區(qū)牙周膜、牙槽骨中的成骨細胞和成纖維細胞以及壓力區(qū)的破骨細胞BMP-2呈陽性表達，由此說明BMP-2參與牙槽骨的改建。在矯治力的作用下，張力區(qū)BMP-2大量生產(chǎn)，誘導未分化的間充質(zhì)細胞向成骨細胞，成纖維細胞分化，這說明骨的形成是從牙周膜受到張力開始的。在壓力區(qū)牙周膜中BMP-2的表達晚于張力區(qū)，這可能與破骨細胞對矯治力的反應不像成骨細胞那樣敏感、快速，以及破骨細胞的形成、分化、骨吸收是由成骨細胞介導有關。在骨的形成后期，BMP-2作為破骨細胞的分化因子和其他支持破骨細胞的分化因子直接或間接支持破骨細胞的分化［22，23］。

綜上所述，BMP-2做為骨改建過程中的重要因子，直接參與和調(diào)節(jié)正畸牙齒移動過程中牙周組織的改建，使張力區(qū)和壓力區(qū)向不同的方向發(fā)展。但是，影響牙周組織改建的因素有很多，BMP-2與其他因素之間的作用以及如何將BMP-2應用于臨床，使牙周組織得到更快更好的改建，有待于進一步的探索和研究。

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