韓燦燦 胡萬寧

(河北聯(lián)合大學(xué)研究生院，①附屬人民醫(yī)院 河北唐山 063000)

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤［1］。其主要組織學(xué)類型有:乳頭狀癌、濾泡性癌、髓樣癌和未分化癌。有研究表明，甲狀腺癌占頭頸部惡性腫瘤的5.11%［2］，占全身惡性腫瘤的0.22% ～ 1.0%［3］，近年來發(fā)病率呈逐年增加趨勢［4，5］，尤以 35～50 歲女性多見［6］。

隨著對腫瘤分子生物學(xué)、分子細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)的認(rèn)識，對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部癌基因和抑癌基因的相互作用已越來越清楚。王杰軍［7］等提出惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制包括:腫瘤遺傳異質(zhì)性(tumor heterogeneity)、轉(zhuǎn)移前生(pre-metast atic niche)、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transiti-on，EMT)、失巢凋亡抗體(anoikis resistant)、血管與淋巴管生成(angiogenesis and lymphangiogenesis)等，現(xiàn)已達(dá)成共識，并提出了加強(qiáng)分子靶向治療、針對腫瘤干細(xì)胞治療、充分利用小于擾RNA技術(shù)等臨床抗腫瘤轉(zhuǎn)移的治療策略?，F(xiàn)就靶向治療、基因治療及免疫治療等在甲狀腺癌治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 分子靶向治療

1.1 靶向治療 靶向治療是應(yīng)用單克隆抗體、基因、脂質(zhì)體、反義寡核苷酸等特異性地作用于癌細(xì)胞生長因子受體、信號傳導(dǎo)通路中的特定酶位點(diǎn)，以及癌細(xì)胞增殖、分裂、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的特定靶點(diǎn)。其特異性地作用于癌細(xì)胞，不作用或很少作用于正常細(xì)胞。在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)不殺死或極少殺傷正常細(xì)胞，同時(shí)又能極大地降低宿主毒性反應(yīng)的治療方法［8］。

傳統(tǒng)化療藥物都具有細(xì)胞毒性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會對骨髓、肝腎、消化道等正常組織和細(xì)胞帶來損傷［9，10］。靶向治療則具有特異性、針對性和有效性高，患者耐受性較好，而毒副反應(yīng)相對于細(xì)胞毒藥物較低等特點(diǎn)，在腫瘤治療中取得了很大成功，逐步成為國內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，并成為將癌癥變?yōu)椤奥圆　钡纳姡?1］。靶向治療作為一項(xiàng)極具潛力的新方法，在頭頸部惡性腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛，雖然大部分的研究還停留在臨床試驗(yàn)研究階段，離實(shí)際的臨床應(yīng)用尚有一定距離，但已逐漸成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。

1.2 靶向治療藥物

1.2.1 阿西替尼(Axitinib)。與正常組織相比，甲狀腺癌組織中VEGF水平常有不同程度的升高。而抑制VEGFR可以選擇性地以腫瘤血管為靶點(diǎn)抑制腫瘤的生成。輝瑞公司研發(fā)的一種口服選擇性抑制劑Axitinib是VEGFR-1、-2、-3的小分子拮抗劑。Ⅰ期臨床研究顯示，其不良反應(yīng)有高血壓和口腔炎、腹瀉、惡心和疲乏。Ⅱ期臨床研究提示其對轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者有效，對常規(guī)化療耐藥的晚期腎癌患者有效。最近報(bào)道其對各型甲狀腺癌(包括乳頭狀癌、濾泡癌和髓樣癌)的效果明顯。本品用于甲狀腺癌的開發(fā)研究現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)中，阿西替尼被用于進(jìn)展期甲狀腺癌的治療［12］。其治療甲狀腺癌的研究正處于Ⅲ期臨床研究階段。最常見不良反應(yīng)為乏力(62.5%)，高血壓(43.8%)，聲嘶(34.4%)，腹瀉(31.0%)［13］。

MRI是評價(jià)腫瘤靶向治療療效的重要方法，但不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映腫瘤組織發(fā)生壞死的時(shí)間和程度，而這恰恰是評價(jià)腫瘤治療是否有效的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。邵海波等建立兔VX2腫瘤模型，利用磁共振DWI對腫瘤血管靶向治療后腫瘤組織的壞死及復(fù)發(fā)進(jìn)行監(jiān)測，并與病理表現(xiàn)相對照，得出DWI能準(zhǔn)確反映兔肌肉VX2腫瘤模型CA-4-P給藥后腫瘤組織的動態(tài)變化，可作為理想的腫瘤血管靶向治療監(jiān)測和療效評價(jià)手段［14］。

1.2.2 吉非替尼(gefitinib)。吉非替尼是一種表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，具有高度選擇性，通過阻止EGF刺激的EGFR自動磷酸化和EGFR介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡［15］。研究表明，EGFR在DTC中高表達(dá)常提示預(yù)后不佳。體外實(shí)驗(yàn)中吉非替尼可有效抑制甲狀腺癌細(xì)胞系中EGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)的生長刺激［16］。在一項(xiàng)針對甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，27例患者服用吉非替尼(250mg，1次/d)，其中32%可見腫瘤體積縮小，12%病情穩(wěn)定，5例患者甲狀腺球蛋白降至基準(zhǔn)水平的90%以下并維持3個月以上［17］。

1.2.3 范得它尼(Vandetanib，Zactima)。抗腫瘤小分子化合物類藥物范得它尼，屬于多激酶靶點(diǎn)藥物，是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子TKI、EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性抑制其他的酪氨酸激酶及絲氨酸/蘇氨酸激酶。RET可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和存活，40%的散發(fā)性和100%的遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET的過表達(dá)?；诖耍?006年FDA批準(zhǔn)范得它尼用于甲狀腺癌的治療。臨床前的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還表明，范得它尼聯(lián)合泰素或健擇能更為顯著地抑止腫瘤生長［18，19］。單藥及與其他藥物聯(lián)用與治療多種腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。

1.2.4 舒尼替尼(通用名sunitinib，商用名sutent)。舒尼替尼是輝瑞公司開發(fā)的一種口服的多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR、PDGFR、PDGFR、kit和Flt-3。本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，使之“餓死”，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見一般化療的常見毒副作用。對甲狀腺癌治療研究仍處于二期臨床研究［20］。

1.2.5 Vatalanib(PTK-787，ZK-222584)。由諾華公司和Schering AG合作開發(fā)的口服強(qiáng)效選擇VEGFR酪氨酸激酶抑制劑Vatalanib的作用靶點(diǎn)為 VEGFR、PDGFR、c-Kit。該藥可競爭性結(jié)合受體酪氨酸激酶ATP催化區(qū)域中的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止酪氨酸激酶的磷酸化，阻斷相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。體外試驗(yàn)顯示，其可通過下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)，誘導(dǎo)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。體外試驗(yàn)提示，低濃度(nmol/L)水平的Vatalanib可抑制VEGF誘導(dǎo)VEGFR自身磷酸化、內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移及存活。本品和吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用可明顯縮小腫瘤體積，減少淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移，這與血循環(huán)中促血管形成因子的減少、微血管密度降低及腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加有關(guān)。其主要不良反應(yīng)為乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、疹癢和眩暈。臨床前試驗(yàn)提示，本品用于舌鱗狀細(xì)胞癌、甲狀腺癌可能有一定的效果［13］。

2 基因治療-P53基因

研究發(fā)現(xiàn)，人類惡性腫瘤中至少有50%發(fā)生了P53基因改變［21］。P53和P53依賴的信號通道發(fā)現(xiàn)于1979年，現(xiàn)已成為研究的熱點(diǎn)。P53基因包括含有大量磷酸化位點(diǎn)的N末端激活區(qū)、富含脯氨酸結(jié)構(gòu)區(qū)、DNA中心結(jié)合區(qū)、C末端激活區(qū)和一些調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)區(qū)。P53通過結(jié)合于一些特殊DNA序列，作為轉(zhuǎn)錄因子來發(fā)揮作用，可以激活或者在一定條件下抑制一些目的基因片段，這些目的基因編碼的蛋白參與重要的腫瘤預(yù)防和抑制途徑，比如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)和代謝。因此P53作為分子警察間接地在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。P53基因在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制上的重要作用，使它成為基因治療的潛在目標(biāo)。P53基因缺乏的腫瘤，其再表達(dá)有可能增強(qiáng)腫瘤對射線或化療的敏感性。Narimatsu M等［22］用無控P53基因的熱敏變異型轉(zhuǎn)染缺乏P53基因的退行性甲狀腺癌細(xì)胞族FRO，未發(fā)現(xiàn)抵抗化療藥物順鉑、5-氟胞嘧啶和阿霉素的敏感反應(yīng)，但他們觀察到在32℃時(shí)比37℃時(shí)更能抵抗離子射線。Blagosklonny MV等［23］用一種編碼為無控P53基因的腺病毒，轉(zhuǎn)導(dǎo)退行性甲狀腺癌細(xì)胞族BHT-101、SW-1736和表達(dá)變異型P53基因的KAT-4，結(jié)果誘導(dǎo)出P53應(yīng)答蛋白p21和Mdm-2以及細(xì)胞毒反應(yīng);細(xì)胞族對阿霉素更敏感，其IC50值增加了約1倍。但是此法目前僅用于離體實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步的研究需證實(shí)是否對實(shí)驗(yàn)動物以及對患者有效。

我們在對頭頸部晚期惡性腫瘤的臨床治療研究中看到了新的希望，在中國患者接受rAd-P53聯(lián)合放療的治療后，Ⅱ、Ⅲ期臨床研究表明，64%的患者完全緩解，32%的患者得到部分緩解，并且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)［24］。

3 免疫治療-干細(xì)胞

近年來隨著腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)在腫瘤組織中分離成功，提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，為腫瘤研究提供了新的思路。CD133作為一種新的腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物在多種腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)，對腫瘤干細(xì)胞的研究具有很好的應(yīng)用前景。

CD133［25］在甲狀腺腫瘤干細(xì)胞中的研究近年來亦有報(bào)道，Zito等［26］通過流式細(xì)胞儀檢測4種甲狀腺未分化癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)甲狀腺未分化癌細(xì)胞系A(chǔ)RO中CD133+亞群細(xì)胞占64%，KAT-4中占57%，而在KAT-18和FRO中沒有檢測出，說明其作為特征性標(biāo)記物還不充分，需要結(jié)合其他標(biāo)記物。Friedman等［27］通過流式細(xì)胞儀在甲狀腺未分化癌細(xì)胞系中檢測CD133+亞群細(xì)胞比例，ARO中為7.02%，F(xiàn)RO中為6.32%。OCT-4在CD33+亞群細(xì)胞中的表達(dá)是CD133的4倍，其表達(dá)與維持胚胎干細(xì)胞的多向分化潛能和增殖能力有關(guān)。

4 不足與展望

腫瘤分子靶向治療、基因治療及免疫治療無疑都是目前很受重視的熱點(diǎn)研究課題。但其仍存在一些不足:①頭頸部惡性腫瘤表面特異性靶點(diǎn)的檢測;②靶向治療聯(lián)合應(yīng)用放化療;③怎么去提高載體的轉(zhuǎn)染效率等;④甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的分離與純化;⑤怎樣將腫瘤治療過程中的不良反應(yīng)降到最小。

靶向治療提示必須找到藥物賴以發(fā)揮作用的靶。但我們相信，隨著各學(xué)科間技術(shù)的相互交叉滲透，將來有可能在全基因組水平確定疾病發(fā)展某個階段腫瘤細(xì)胞對異常基因信號的依賴性，從而準(zhǔn)確地“辨靶施治”，并在此基礎(chǔ)上，依據(jù)腫瘤的異質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)“同病異治，異病同治”。

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