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        激素性股骨頭壞死中骨細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展*

        2012-03-31 23:52:10周正麗綜述潛審校
        重慶醫(yī)學(xué) 2012年34期
        關(guān)鍵詞:骨壞死信號轉(zhuǎn)導(dǎo)骨組織

        周正麗綜述,張 潛審校

        (1.遵義醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,貴州遵義563003;2.瀘州醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,四川瀘州646000)

        激素性股骨頭壞死中骨細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展*

        周正麗1,2綜述,張 潛1審校

        (1.遵義醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,貴州遵義563003;2.瀘州醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,四川瀘州646000)

        股骨頭壞死;激素類;細(xì)胞凋亡

        股骨頭壞死是骨關(guān)節(jié)外科的常見疾病,疾病的最終發(fā)展可導(dǎo)致患者髖關(guān)節(jié)假體置換的無奈選擇。目前,中國股骨頭壞死患者有500~750萬,每年新增病例約7.5~15萬,激素是股骨頭壞死發(fā)病的首要原因[1]。但至今激素性股骨頭壞死(steroid-induced avascular necrosis of the femoral head,SANFH)的發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能與脂肪代謝紊亂、血管內(nèi)凝血、骨內(nèi)高壓、骨質(zhì)疏松、免疫因素及細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)[2]。盡管細(xì)胞凋亡的概念提出時(shí)間不長,但已有研究證實(shí)細(xì)胞凋亡機(jī)制紊亂會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,因此人們嘗試研究SANFH中細(xì)胞凋亡的作用,以探求SANFH的發(fā)病機(jī)制及治療的最佳途徑[3]。本文就SANFH疾病中骨細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展作一綜述。

        1 SANFH細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征和檢測方法

        根據(jù)傳統(tǒng)意義的理解,人們一直認(rèn)為SANFH中骨組織的死亡是以骨壞死的形式進(jìn)行的。其壞死的形態(tài)特征主要表現(xiàn)為骨細(xì)胞核固縮、骨細(xì)胞在陷窩內(nèi)消失、空骨陷窩的增多,空骨陷窩計(jì)數(shù)常常作為SANFH病程進(jìn)行性發(fā)展的判定指標(biāo)[4],盡管在SANFH骨組織標(biāo)本中存有明顯的如骨細(xì)胞消失及骨陷窩空虛等壞死現(xiàn)象,但始終缺乏與壞死直接相關(guān)的特征性證據(jù),如細(xì)胞腫脹及炎性反應(yīng)等。1998年,Weinstein等[5]發(fā)現(xiàn)過量激素的應(yīng)用能夠影響骨髓中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成機(jī)制,同時(shí)激素可誘導(dǎo)成熟的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此,細(xì)胞凋亡與SANFH的關(guān)系逐漸進(jìn)入人們的視線。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征在SANFH中主要表現(xiàn)為骨細(xì)胞細(xì)胞核斷裂成片段、細(xì)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞表面微絨毛和細(xì)胞間連接逐步消失、凋亡小體的形成,通常以凋亡指數(shù)來描述細(xì)胞凋亡與SANFH疾病發(fā)展的遞進(jìn)關(guān)系[6]。

        細(xì)胞凋亡的檢測方法眾多,包括形態(tài)學(xué)檢測法、生化特征檢測法、流式細(xì)胞儀檢測法等。在眾多檢測方法中,原位末端標(biāo)志法因其簡便、快捷、靈敏度和特異性較高,成為常備的SANFH細(xì)胞凋亡檢測方法之一。Calder等[7]應(yīng)用免疫組化方法、電泳法和脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的原位缺口末端標(biāo)志法(TUNEL法)研究人股骨頭壞死的發(fā)病情況,證實(shí)SANFH骨組織標(biāo)本中存有明顯的骨細(xì)胞凋亡。熊明月等[8]聯(lián)合應(yīng)用透射電鏡和TUNEL法在早期兔SANFH骨組織標(biāo)本中觀察到著色明顯的凋亡骨細(xì)胞。

        2 SANFH中細(xì)胞凋亡的作用

        大多數(shù)學(xué)者已認(rèn)可細(xì)胞凋亡與SANFH的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。但是,SANFH骨死亡的本質(zhì)是否為骨細(xì)胞凋亡,骨壞死與骨細(xì)胞凋亡是同時(shí)存在亦或先后發(fā)生,學(xué)術(shù)界呈現(xiàn)出不同的見解。程少華等[6]應(yīng)用大劑量激素制備早期兔股骨頭壞死動(dòng)物模型,經(jīng)HE染色法和TUNEL法在光鏡和電鏡下觀察到細(xì)胞凋亡和骨壞死的同時(shí)發(fā)生。Calder等[7]對SANFH的患者進(jìn)行研究,認(rèn)為激素及其代謝產(chǎn)物的細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生,SANFH并非單純的骨壞死。而Kerachian等[9]對早期大鼠SANFH骨組織標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,認(rèn)為細(xì)胞凋亡是早期SANFH的首要變化,骨壞死的發(fā)生未明顯顯現(xiàn)。楊俊興等[10]對激素、乙醇、外傷所致股骨頭壞死標(biāo)本進(jìn)行TUNEL法檢測發(fā)現(xiàn),僅激素引起股骨頭壞死標(biāo)本中出現(xiàn)大量骨細(xì)胞凋亡,故認(rèn)為SANFH的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞凋亡。Youm等[11]的研究結(jié)果也支持楊俊興等[10]的觀點(diǎn),即“骨死亡”是以細(xì)胞凋亡的形式發(fā)生。眾多文獻(xiàn)表明,激素似乎成為細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑,刺激著細(xì)胞凋亡的發(fā)生,并且伴隨SANFH病情的進(jìn)展,細(xì)胞凋亡率也持續(xù)性上升。李挺松等[12]運(yùn)用單純激素誘導(dǎo)兔股骨頭壞死動(dòng)物模型,制模第6周發(fā)現(xiàn)有眾多凋亡小體形成,隨時(shí)間的推移觀察到凋亡指數(shù)明顯上升。石磊等[13]調(diào)查研究SANFH患者的骨組織標(biāo)本,也發(fā)現(xiàn)隨股骨頭壞死臨床分期的推進(jìn)細(xì)胞凋亡率進(jìn)行性上升,他們認(rèn)為骨壞死的出現(xiàn)是細(xì)胞凋亡持續(xù)性發(fā)展的結(jié)果。

        眾所周知,骨組織中包含有成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞。大多數(shù)SANFH文獻(xiàn)報(bào)道,發(fā)生凋亡的主要是骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞極少見細(xì)胞凋亡的發(fā)生。O′Brien等[14]在鼠的基因中插入能使激素失活的基因來研究激素對骨細(xì)胞凋亡的潛在作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素能夠直接作用于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞,并刺激其凋亡,但是破骨細(xì)胞未受影響。Calder等[7]在SANFH患者中也發(fā)現(xiàn)有廣泛的骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞凋亡的發(fā)生,但未提及破骨細(xì)胞的凋亡情況。Eberhardt等[15]在大劑量激素誘導(dǎo)兔股骨頭壞死的標(biāo)本中運(yùn)用TUNEL法同樣檢測到骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡的病變特點(diǎn)。Kerachian等[2]指出激素可以抑制骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體的產(chǎn)生,增加骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡,延長破骨細(xì)胞的生命,從而導(dǎo)致骨組織生成量減少,造成骨量丟失。

        3 SANFH中細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展

        目前,與SANFH細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控主要有兩條,即死亡受體通路和線粒體通路。各種凋亡信號通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傳達(dá)到細(xì)胞內(nèi),激活靶分子產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng),從而引發(fā)凋亡的產(chǎn)生。從分子生物學(xué)角度闡明細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控的機(jī)制,將有助于揭開SANFH細(xì)胞凋亡的原因。

        在死亡受體通路中Fas是最典型的死亡受體之一[16]。Kogianni等[17]經(jīng)地塞米松誘導(dǎo) MLO-Y4骨細(xì)胞凋亡途徑發(fā)現(xiàn),骨細(xì)胞凋亡與Fas有關(guān),并且依賴于Caspase-8蛋白,但Fas的上調(diào)并不伴隨Fasl增量調(diào)節(jié),即二者并不發(fā)生結(jié)合,故分析其凋亡途徑可能類似于腫瘤細(xì)胞研究中抗癌劑的使用,F(xiàn)as不依賴Fasl的存在而直接加速Fas受體三聚化,激活與Fas相關(guān)死亡域結(jié)合蛋白和Caspase-8通道途徑,從而誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。Bcl-2家族成員因其主要效應(yīng)部位在線粒體,在線粒體通路中重要的細(xì)胞凋亡調(diào)控作用也越來越受到人們的重視[18]。李洪濤等[19]在兔SANFH 中檢測到模型組 Bcl-2的低表達(dá),并發(fā)現(xiàn)隨病程的推進(jìn)Bcl-2表達(dá)持續(xù)性降低,但具體的調(diào)控途徑并未描述。暴淑英等[20]研究發(fā)現(xiàn),Bcl-2表達(dá)較正常組明顯減少,而Caspase-3的表達(dá)較正常組明顯增多,至于Bcl-2減少與Caspase-3的增多之間的相關(guān)性,文章并未過多闡明。有研究證實(shí),Bcl-2家族蛋白具有成孔性質(zhì),推測它們可直接調(diào)節(jié)線粒體膜對關(guān)鍵性分子細(xì)胞色素C的通透性觸發(fā)Caspases級聯(lián)反應(yīng),從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡[21]。以上兩條細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游事件雖然不同,但最終都伴有Caspase的激活。Chua等[22]研究發(fā)現(xiàn),激素可以活化成骨細(xì)胞 Caspase-1、-3、-6、-8、-9、-11、-12活性,并且檢測到有 PARP(poly ADP-ribose polymerase)、Lamin A和Bcl-xL的提高,同時(shí)細(xì)胞色素C也可以檢測到,但具體的機(jī)制并未闡明。Caspase-3是迄今為止研究比較透徹的一個(gè),是主要的效應(yīng)分子,一旦被激活,即發(fā)生下游的級聯(lián)反應(yīng),使凋亡產(chǎn)生[23]。胡峰等[24]研究發(fā)現(xiàn),在SANFH疾病發(fā)展過程中,Caspase-3活性顯著升高,并隨病程的進(jìn)展呈上升趨勢,初步證明了Caspase-3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與了SANFH發(fā)病過程。

        SANFH中細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是多因素、多水平的復(fù)雜調(diào)控過程,盡管具體的機(jī)制尚未完全明確,學(xué)者們卻發(fā)現(xiàn)氧含量變化與SANFH中細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控密切相關(guān)。Tsuji等[25]研究發(fā)現(xiàn),在低氧狀態(tài)下p53上調(diào),細(xì)胞凋亡更容易發(fā)生,還證明在低氧并伴有高劑量激素狀態(tài)下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的p53基因和Bcl-2基因表達(dá)均下調(diào),故認(rèn)為在低氧狀態(tài)下高劑量激素更易引起細(xì)胞凋亡。Zhu等[26]研究發(fā)現(xiàn),死亡受體通路和線粒體通路都與其細(xì)胞凋亡機(jī)制有關(guān),但死亡受體通路僅有較小的變化,因?yàn)镕as/Fasl僅表現(xiàn)為輕微的增高,而Bcl-2蛋白水平明顯下調(diào),Bax蛋白水平明顯增高,這說明線粒體通路在低氧和激素雙重條件下對細(xì)胞凋亡的發(fā)揮著主要作用,推測其機(jī)制可能與細(xì)胞色素C的釋放及形成 Apaf-1/Caspase-9復(fù)合體,從而啟動(dòng)Caspase級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

        4 小 結(jié)

        綜上所述,細(xì)胞凋亡對SANFH疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。雖然細(xì)胞凋亡的分子生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡明,但已有學(xué)者針對目前發(fā)現(xiàn)的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行藥物治療取得一定療效,這為SANFH疾病的藥物治療提供了一個(gè)新思路。

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        10.3969/j.issn.1671-8348.2012.34.038

        A

        1671-8348(2012)34-3659-03

        遵義醫(yī)學(xué)院研究生教育創(chuàng)新課題(99-024)。

        2012-06-13

        2012-09-12)

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