謝立 摘譯 華清泉

審校/武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科(武漢 430060)

年輕人及幼年動物的聽力易遭受噪聲及耳毒性藥物的影響，目前文獻更多的是支持二者在致聽力損失中的協(xié)同作用。但是，最近的試驗卻意外發(fā)現(xiàn)低劑量卡那霉素(KM, 300 mg/kg皮下注射,2次/日,連續(xù)10日)能顯著減輕一月齡CBA/J小鼠的永久性噪聲性聽力損失和毛細胞損害，卡那霉素的保護作用在最后一次給藥后持續(xù)至少48小時，機理似乎與多次給藥后的累積效應(yīng)的預(yù)處理有關(guān)。

因耳蝸對噪聲和耳毒性損傷敏感，小鼠出生后的第一個月被稱為早期“敏感時期”，處于這一時期的CBA/J小鼠對噪聲有很強的易感性。根據(jù)最初的試驗數(shù)據(jù)，尚不能明確以下幾點：①與上述方法不同的給藥方式是否具有等同或更好的保護作用；②與預(yù)處理過程聯(lián)系緊密的卡那霉素的保護作用是否專屬于小鼠的這一敏感時期；③卡那拉霉素的保護作用是否僅限于CBA/J小鼠。

為此，本文將67只CBA/J小鼠按性別隨機分組，皮下注射卡那霉素或生理鹽水10～11天，然后于出生后29或30天行噪聲暴露，另有13只兩月齡及8只一歲小鼠同時進行試驗，未接受試驗的14只一月齡及4只一歲大的CBA/J小鼠作為對照以確立ABR反應(yīng)閾及毛細胞的正常值。由于遺傳背景不同于CBA/J小鼠，本研究另選擇21只C57BL/6J (B6)小鼠接受同樣試驗。卡那霉素均按300 mg/kg皮下注射，但給藥次數(shù)及間隔時間有差異，1月齡CBA/J小鼠在生后20天開始注射，分為1次/天(10次)、2天1次(5次)、3天1次(4次)，其余的在生后28或29天時單次注射，出生后30天時給予噪聲暴露。兩月齡和1歲CBA/J小鼠1天注射1次，連續(xù)10天，第11天時給予噪聲暴露。B6小鼠在生后20～30天時注射2次/天，出生后30天時給予噪聲暴露。噪聲暴露選用寬帶噪聲(4～45 kHz, 110 dB SPL)，暴露時間因小鼠品系及年齡而異，生后30～31天的CBA/J小鼠暴露30 s,B6小鼠暴露30 m，2月齡CBA/J小鼠暴露15 m，1年齡的CBA/J小鼠暴露2 h，使試驗動物ABR檢測結(jié)果為中度聽力下降(20～50 dB)。于噪聲暴露后10～14天行ABR檢測，并提取耳蝸組織檢測外毛細胞存活率，對試驗數(shù)據(jù)進行方差分析及多重比較。結(jié)果顯示，接受兩小時的寬帶噪聲暴露后的1年齡CBA /J小鼠獲得幾乎完全的保護作用，CBA/J小鼠降低給藥頻率至隔日一次與每日兩次給藥所獲得的保護作用無明顯差異，而噪聲暴露前24或48小時給藥1～2次，其保護作用顯著下降。而且，對CBA/J小鼠有保護作用的給藥方案并不能對B6小鼠的噪聲所致聽力及毛細胞的損傷起保護作用。

總之，卡那霉素對CBA/J小鼠噪聲性聾的保護作用涉及一個較寬泛的給藥方案，且并非僅限于“敏感時期”，其機制與耳蝸外毛細胞的顯著保留相關(guān)，卡那霉素極有可能促進了未被噪聲致死的毛細胞的保留及功能修復(fù)。因B6小鼠未能獲益，這一保護作用似乎并不具有普遍性，提示近親品系在對低劑量卡那霉素的內(nèi)部反應(yīng)上存在著基本的遺傳相關(guān)性差異。建立在CBA/J和 B6小鼠相交叉遺傳背景上的經(jīng)典遺傳學(xué)方法可能會發(fā)現(xiàn)在卡那霉素參與的梯級保護或其他預(yù)處理過程中起關(guān)鍵作用的基因座，其與人類的生物相似性將在一定程度上決定誰更易罹患聽力損失。