王雅瓊 李 雯 李 欣 (上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200090)

重組活化凝血因子在急性腦出血早期治療中的價值

王雅瓊 李 雯 李 欣 (上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200090)

重組活化凝血因子Ⅶ;腦出血;早期治療

早期血腫擴大作為腦出血患者預(yù)后不良的最主要原因之一，發(fā)生在6 h之內(nèi)相對常見，6 h之后顯著降低〔1〕，且血腫擴大與早期神經(jīng)癥狀惡化和病死率增加相關(guān)〔2〕。因此，通過超早期止血治療進行干預(yù)可能會使早期血腫擴大最小化，目前重組人活性凝血因子Ⅶ(rFⅦa)的出現(xiàn)成為研究熱點。本文對我院近兩年來發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦出血患者應(yīng)用rFⅦa藥物來進行干預(yù)，來探討rFⅦa在腦出血早期治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2008年1月至2010年10月住院的腦出血患者共64例，均符合自發(fā)性腦內(nèi)出血診斷標準，并經(jīng)頭顱CT檢查證實。病例入選標準:①發(fā)病后6 h之內(nèi);②年齡≥18歲;③24 h后能復(fù)查CT;④獲得知情同意。病例排除標準:①繼發(fā)腫瘤、血管畸形、使用抗凝藥物及其他系統(tǒng)疾病等原因的腦內(nèi)出血;②計劃在24 h內(nèi)行外科手術(shù)者;③入院時深昏迷的患者(Galsgow昏迷量表GCS3－5);④先天性或獲得性凝血功能障礙者;⑤既往腦內(nèi)出血血腫尚未完全吸收者;⑥重大并發(fā)癥或晚期疾病;⑦已知的腎功能損害與甲狀腺疾病。入選患者隨機分為兩組，6 h內(nèi)應(yīng)用治療組(治療組):32例，男19例，女13例，年齡(65.8±3.5)歲，入院時收縮壓和舒張壓分別為(178.7±12.6)mmHg和(154.4±14.2)mmHg。6 h內(nèi)未用治療組(對照組):32例，男18例，女14例，年齡(66.3±2.7)歲，入院時收縮壓和舒張壓分別為(175.5±13.8)mmHg和(152.5±13.3)mmHg。治療組用藥前由家屬簽署知情同意書。兩組在性別、年齡、引起出血的高危因素、發(fā)病時間、出血位置、最初的出血量大小等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組在發(fā)病6 h內(nèi)靜脈給予注射rFⅦa，商品名諾其(Novo Seven)，諾和諾德中國制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格60 k IU(1.2 mg)，劑量為 40 μg/kg，配制濃度為 0.6 g/L，藥品配制后，在2～5 min內(nèi)推注完畢。兩組患者均給予吡拉西坦注射液8.0 g，每日一次，靜脈點滴治療，根據(jù)具體情況給予控制血壓、血糖等治療。

1.3 觀察指標 兩組患者均在治療前、治療后24 h、2 w行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)，3個月后改良的Rankin量表評分(mRS)。治療后24 h復(fù)查頭顱CT，并與治療前比較，血腫量按多田氏公式計算，即血腫體積=長×寬×掃描陽性層數(shù)/2;根據(jù)Brott〔3〕標準將先后2次CT血腫體積進行比較，增大超過33%為早期血腫擴大。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用±s表示，進行t檢驗及χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 24 h后頭顱CT血腫增大發(fā)生率的比較 治療組與對照組治療前頭顱 CT的血腫〔(17.6±3.5)m l和(18.4±2.8)m l〕，差異無顯著性(t=1.27，P＞0.05);24 h后復(fù)查頭顱CT時治療組血腫擴大(＞33%)4例(12.5%);對照組血腫擴大11 例(34.4%)，兩組有顯著差異(χ2=4.3，P ＜0.05)。

2.2 臨床療效 治療前兩組患者NIHSS量表評分無顯著性差異(P＞0.05)，治療組在治療后24 h、2 w NIHSS評分均較對照組降低(P＜0.05)，3個月后兩組患者mRS評分在0～3分的比率分別為84%和59%，差異顯著(P＜0.01)。見表1，表2。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s)

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s)

與治療組比較:1)P＜0.05

組別 n 治療前 治療后24 h 2 w對照組 32 13.8±5.4 18.6±3.31) 11.7±5.61)治療組32 14.3±5.3 14.8±5.1 6.4±6.0

表2 兩組治療后3個月mRS評分比較(n)

2.3 不良反應(yīng) 治療組血腫增大者1例轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療，術(shù)后死亡，2例死于并發(fā)癥;對照組血腫增大者6例因病情明顯加重死亡;6例因嚴重并發(fā)癥死亡。

3 討論

長期以來，腦出血被公認為是病死率和致殘率最高的腦血管急癥，以前的假說認為出血是自限性的，其神經(jīng)功能的惡化是有占位效應(yīng)和腦水腫造成的，目前這種假說被證明是不正確的。發(fā)病3 h內(nèi)行檢查掃描的腦出血患者，血腫擴大發(fā)生率為18% ～38%〔4〕，表明血腫擴大是一種超急性期現(xiàn)象，因此給予積極的早期干預(yù)是有效的。但是，相對于缺血性腦卒中與蛛網(wǎng)膜下腔出血等的眾多急性期治療手段，腦出血一直缺乏有效的治療措施，傳統(tǒng)的治療主要是支持和對癥處理，而超早期手術(shù)治療再出血的風(fēng)險性大，且并不比傳統(tǒng)保守治療更為有效〔5〕。重組活性Ⅶ因子，自1999年美國FDA批準上市以來，在臨床上主要應(yīng)用于與FⅦ缺陷有關(guān)的血友病，血小板數(shù)目和功能障礙，外科手和創(chuàng)傷所致的出血等，近年來陸續(xù)有將rFⅦa應(yīng)用于腦出血急性期的報道。

rFⅦa是作用于內(nèi)皮細胞破裂或血管損傷區(qū)域的內(nèi)源性凝血的啟動因子，其有兩種不同的機制:TF非依賴性和TF依賴性，在臨床應(yīng)用中這兩種機制同時發(fā)揮作用。所謂TF非依賴性即rFⅦa可以在TF缺乏的情況下與血小板低親和，從而激活FⅩ為FⅩa，產(chǎn)生大量凝血酶，但是TF仍然是啟動凝血過程的最初反應(yīng)所必需的。TF依賴性是指由于FⅦ可與FⅦa競爭TF受體，使TF與FⅦ/FⅦa飽和，通過外源性凝血途徑產(chǎn)生凝血酶，加速血小板的活化進一步促進凝血。rFⅦa控制急性腦內(nèi)出血病人出血的確切機制并未完全清楚。在血管損傷和局部凝血過程啟動后，大劑量注射rFⅦa可使TF與FⅦa達到飽和狀態(tài)，增強活化血小板表面的凝血酶生成，從而加速纖維蛋白凝塊的形成。腦內(nèi)出血后應(yīng)用rFⅦa止血的最可能機制是藥物在破裂的穿透支小動脈或動脈內(nèi)促進血栓形成。

Mayer等〔6〕在2001年8月至2002年10月期間進行了大型的臨床試驗，以判斷rFⅦa在腦出血早期治療的安全性和可行性，該研究結(jié)果顯示從10～160μg/kg的劑量范圍內(nèi)rFⅦa都是安全的。Mayer等〔7〕在2002年8月至2004年3月期間完成的臨床試驗來評估不同劑量rFⅦa在腦出血超早期減輕血腫擴大的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個rFⅦa組(劑量分別為40、80和160μg/kg)匯總后的血腫體積較基線增加程度小于安慰劑組，血腫體積相對減少了52%，接受最大劑量(160μg/kg)組的血腫增加程度顯著小于安慰劑組(P=0.02)。而rFⅦa治療后72 h的總病變體積(腦內(nèi)出血+腦室內(nèi)出血+水腫)較安慰劑組平均減少，3個月的功能轉(zhuǎn)歸每個rFⅦa組的多項指標得分均優(yōu)于安慰劑組，而且劑量依賴關(guān)系也十分顯著(P＜0.001)。

治療時機也對rFⅦa減少腦內(nèi)出血量增加有非常重要的影響。國外研究多集中在發(fā)病后3 h或4 h之內(nèi)，但鑒于國人的體質(zhì)和就醫(yī)時間，我們將rFⅦa治療時間窗擴為發(fā)病6 h之內(nèi)，且rFⅦa的應(yīng)用劑量為40μg/kg。雖然目前有文獻報道rFⅦa可導(dǎo)致血栓栓塞性不良事件的報道〔8〕，但本組資料未發(fā)現(xiàn)有動脈血栓的病例，可能與樣本量和小劑量應(yīng)用rFⅦa有關(guān)。

總之，在腦出血超早期給予rFⅦa止血治療能夠在一定程度上減輕腦內(nèi)血腫擴大，改善止血后功能轉(zhuǎn)歸，降低病死率，提高生活質(zhì)量。但因存在個體差異，血栓性疾病發(fā)生率可能會增加〔8〕，故在腦出血超早期治療中的安全性、有效性、最佳治療劑量、治療時間及血液監(jiān)測衡量指標等需進一步大規(guī)模的研究。

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R749

A

1005-9202(2012)12-2591-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.068

王雅瓊(1978－)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

〔2011－04－02 收稿 2011－09－15 修回〕

(編輯 張 慧)