劉士敬

（解放軍302醫(yī)院門診中醫(yī)科，北京100039）

不論西藥，還是中藥，只要是用來治病的藥物就必須涉及人體試驗(yàn)問題，中藥制劑，無論是丸散膏丹、還是片劑、顆粒劑、針劑，功效是治病的，就應(yīng)該涉及到人體試驗(yàn)。從歷史上看，中藥治病幾乎就是人體試驗(yàn)的過程，中藥種類無所不涉，動(dòng)物、植物、礦石、體液甚至于糞便，治療的疾病也是無所不涉，有不少成功的范例，也有不少挫折。從歷史角度看，中藥是不涉及到患者知情和同意，也不涉及到倫理和試驗(yàn)程序的。只要是中醫(yī)師或者郎中開的丸散膏丹，也許經(jīng)過辨證，也許就是經(jīng)驗(yàn)，不經(jīng)過辨證，直接就用于治病，這是天經(jīng)地義的事情，很少有醫(yī)患糾紛。古人使用毒藥和重金屬治病司空見慣，不涉及倫理和科學(xué)，只是經(jīng)驗(yàn)，這些問題一直流傳至今，如果藥物不經(jīng)過人體試驗(yàn)，包括安全性、有效性、不良反應(yīng)等等，就直接用于治病，其實(shí)是十分危險(xiǎn)的。1980～1999年期間的馬兜鈴酸導(dǎo)致眾多腎衰事件等。任何一個(gè)中醫(yī)師可以開出治療各種疾病的中藥處方，處方的安全性沒有監(jiān)督和論證，潛在和現(xiàn)實(shí)的不良反應(yīng)沒有合理的監(jiān)控，出現(xiàn)各種危害身體健康的事情應(yīng)該是必然。中藥也需要和西藥一樣，經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)后，方可用于治療各種疾病。

1 中藥臨床試驗(yàn)的分期與現(xiàn)狀

中藥臨床試驗(yàn)始于20余年前，近10年來呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，臨床試驗(yàn)分為I期臨床試驗(yàn) （藥代、耐受性試驗(yàn)）、Ⅱ期臨床試驗(yàn) （探索性試驗(yàn)）、III期臨床試驗(yàn) （確證性試驗(yàn)）、Ⅳ期臨床試驗(yàn) （應(yīng)用性試驗(yàn)）。

近年國(guó)內(nèi)期刊文獻(xiàn)中發(fā)表的關(guān)于中藥臨床試驗(yàn)的論文逐漸增多，但在臨床研究中仍存在著不少問題，主要包括：研究設(shè)計(jì)與報(bào)告的質(zhì)量不高，隨機(jī)方法應(yīng)用不當(dāng)，沒有足夠的樣本量，觀察指標(biāo)不明確；無論是證候或是療效判斷指標(biāo)都難以達(dá)到規(guī)范化和量化；報(bào)告的療效可重復(fù)性低，且療效指標(biāo)多為臨床癥狀等 “軟”指標(biāo)，缺乏長(zhǎng)期隨訪所獲得的終點(diǎn) “硬”指標(biāo) （如病死率、致殘率等）。這些問題均影響了研究結(jié)果的可靠性，因此，其試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值很難得到國(guó)際認(rèn)可。中藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章在設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告中還存在諸如隨機(jī)分組方法的描述、盲法的使用、依從性及療效定義等方面的問題。

2 中藥臨床安全性的評(píng)價(jià)

中藥臨床安全性評(píng)價(jià)是臨床醫(yī)師、患者以及衛(wèi)生行政部門共同關(guān)心的問題，它關(guān)系到進(jìn)一步的臨床決策和衛(wèi)生資源的合理分配，也關(guān)系到醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)和醫(yī)生業(yè)務(wù)素質(zhì)的提高。

2.1 中藥安全性的影響因素 中藥安全性的影響因素包括：①品種來源差異；②未炮制或炮制不當(dāng)；③用量不當(dāng)或盲目誤用；④煎煮方法不當(dāng)；⑤藥證不符或長(zhǎng)時(shí)間用藥；⑥不同劑型和給藥途徑的影響；⑦配伍、合用不當(dāng)；⑧患者個(gè)體差異；⑨藥物毒性。楊茂春、楊哲統(tǒng)計(jì)了1980～2000年公開發(fā)表在國(guó)內(nèi)100多種醫(yī)藥學(xué)期刊、學(xué)報(bào)上的中藥不良反應(yīng)報(bào)道780篇，共計(jì)3009例。其中，中成藥不良反應(yīng)281篇、754例，死亡28例（3.7%）；中藥注射劑不良反應(yīng)110篇、184例，死亡10例 （5.4%；中草藥不良反應(yīng)289篇、2071例，死亡135例 （6.5%）。中藥想要成為世界醫(yī)藥體系的一部分，就必須采取國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)去衡量其安全性，以客觀、科學(xué)的證據(jù)來贏得世界的認(rèn)同。

2.2 中藥安全性評(píng)價(jià)的要點(diǎn) 安全性評(píng)價(jià)主要是考察藥物在試驗(yàn)過程所出現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)，并就其與藥物的因果關(guān)系做出判斷，評(píng)價(jià)包括：①臨床實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)毒性的靶器官與動(dòng)物試驗(yàn)提示的結(jié)果的一致性如何；②應(yīng)更加關(guān)注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未提示的、偶然出現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)與藥效的關(guān)系、與雜質(zhì)的關(guān)系、與制劑的關(guān)系；③結(jié)合國(guó)人的身體狀況的基礎(chǔ)，注意藥物與肝臟的關(guān)系；④分析在臨床研究批件中提醒的、預(yù)見的有關(guān)安全性的問題；⑤注意安全性、療效、劑量在種族差異方面的問題。

中藥安全性分析要點(diǎn)包括：①安全性指標(biāo)的制定是否符合藥物特點(diǎn)；②安全性數(shù)據(jù)是否充足；③對(duì)所有不良事件解釋是否符合醫(yī)學(xué)邏輯；④對(duì)嚴(yán)重不良事件和其它不良事件的表述與分析；⑤與對(duì)照藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比較的結(jié)果；⑥同類藥物的安全性問題。同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注一般不良事件、重要不良事件和嚴(yán)重不良事件，并以合理的方式對(duì)常見的不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變進(jìn)行歸類，以合適的統(tǒng)計(jì)分析比較各組間的差異。分析影響不良反應(yīng)／事件發(fā)生頻率的可能因素。

3 中藥臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)

傳統(tǒng)的中藥療效評(píng)價(jià)主要來源于中醫(yī)師治病的經(jīng)驗(yàn)和患者個(gè)體的主觀體驗(yàn)，這些經(jīng)驗(yàn)和體驗(yàn)在治療方法的推廣應(yīng)用時(shí)會(huì)遇到可重復(fù)性差甚至不可重復(fù)的問題。如何將中藥的有效方法在更大范圍內(nèi)推廣運(yùn)用，造福于更多的民眾，就需要用現(xiàn)代的研究方法進(jìn)行臨床療效的研究與評(píng)價(jià)。

3.1 影響中藥療效評(píng)價(jià)的因素 影響中藥療效評(píng)價(jià)的因素涉及臨床研究的全過程：研究的設(shè)計(jì)類型與論證強(qiáng)度；試驗(yàn)的樣本大??；對(duì)象選擇的準(zhǔn)確性 （界定診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證依據(jù)）；干預(yù)措施描述的細(xì)節(jié) （藥材產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式、質(zhì)量控制）；治療干預(yù)方案 （劑量、用法、療程）。

3.2 中藥臨床療效評(píng)價(jià)中存在的問題 中藥的臨床評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，對(duì)中醫(yī)臨床診斷和治療加以驗(yàn)證，證明其有效性。而傳統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)多依賴中醫(yī)專家和醫(yī)師在臨床實(shí)踐過程中對(duì)個(gè)案病例或系列病例的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)的前瞻性試驗(yàn)研究。其明顯的不足在于偏倚難以控制，結(jié)果經(jīng)不起重復(fù)。其主要問題在于：①中藥制劑，尤其是復(fù)方制劑，其有效成分的基礎(chǔ)研究還不夠深入，不能提供諸如主要成分含量、理化特性、生物學(xué)活性和作用靶點(diǎn)等科學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)；②中醫(yī)辨證論治強(qiáng)調(diào)治療的個(gè)體化，因此難以做到標(biāo)準(zhǔn)化，限制了中藥在更大范圍內(nèi)的應(yīng)用；③指標(biāo)的選擇和報(bào)告不夠規(guī)范、統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用不恰當(dāng)。因此，中藥的臨床評(píng)價(jià)應(yīng)按病種或治療方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，不僅能為醫(yī)療實(shí)踐及正確地進(jìn)行科研選題提供可靠的依據(jù)，也將有助于確定臨床相關(guān)結(jié)局的評(píng)價(jià)指標(biāo)，為新藥開發(fā)提供線索。

4 循證醫(yī)學(xué)的作用

建立循證的中藥臨床療效評(píng)價(jià)體系，有利于客觀、科學(xué)地評(píng)價(jià)中藥的有效性，劉建平教授運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)分析了中藥臨床試驗(yàn)及其評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀，論述了隨機(jī)、對(duì)照、盲法在中藥臨床試驗(yàn)及其療效評(píng)價(jià)研究中的應(yīng)用條件，并闡明了在中藥臨床療效評(píng)價(jià)研究中如何估算樣本量、選擇結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)及臨床試驗(yàn)依從性與意向性治療分析。將循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用于中藥臨床試驗(yàn)研究，有助于提高中醫(yī)藥臨床診療與研究水平、促進(jìn)國(guó)際間的合作與交流。

循證醫(yī)學(xué)方法用于中藥治療性研究文獻(xiàn)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)將在下述幾方面發(fā)揮重要作用：全面了解醫(yī)院臨床研究狀況、存在問題、對(duì)研究質(zhì)量的基線和總體水平做出評(píng)估；對(duì)中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療疾病的有效性做出較客觀的評(píng)價(jià)，指導(dǎo)臨床治療決策；對(duì)未來的臨床研究設(shè)計(jì)提供建設(shè)性意見；為中醫(yī)藥臨床研究的方法學(xué)改進(jìn)提供建議；通過使用科學(xué)證據(jù)決策，提高有效衛(wèi)生資源的利用；有利于中醫(yī)藥的國(guó)際交流，促進(jìn)中醫(yī)藥走向世界。

循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)中藥的臨床療效評(píng)價(jià)可以從幾方面著手：按病種或中藥 （療效）確定急需評(píng)價(jià)的目標(biāo)病種或極有潛力的中藥 （療效）；對(duì)綜合評(píng)價(jià)后不能提供嚴(yán)格療效證據(jù)的中藥 （療效）進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)；對(duì)現(xiàn)有中藥的臨床試驗(yàn)進(jìn)行鑒定、整理和綜合，為臨床實(shí)踐和進(jìn)一步的臨床研究提供線索；重新確定主要病種中藥療效評(píng)價(jià)的、結(jié)合中醫(yī)特色的指標(biāo)體系。臨床結(jié)局評(píng)價(jià)對(duì)于干預(yù)措施與療效之間的因果關(guān)聯(lián)推斷具有十分重要的作用。在臨床療效評(píng)價(jià)研究中，采用不同的判效指標(biāo)可以得出有效、無效甚至截然相反的結(jié)論。因此，如何選擇和確定一項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)具有什么特點(diǎn)，就成為評(píng)價(jià)該研究結(jié)論真實(shí)性和臨床意義的重要部分。多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)是國(guó)際臨床試驗(yàn)研究的發(fā)展趨勢(shì)。隨機(jī)臨床試驗(yàn)可用于評(píng)價(jià)兩種干預(yù)措施的優(yōu)劣，確定某一干預(yù)措施的利弊，證實(shí)某一干預(yù)措施的有效性和安全性。因此，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)試驗(yàn)將對(duì)干預(yù)措施的效果做出肯定或否定的結(jié)論，通過推廣應(yīng)用有效的治療和摒棄無效的治療，能夠起到節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源、避免低水平重復(fù)研究造成的浪費(fèi)以及提高醫(yī)療質(zhì)量的作用。

5 結(jié)語(yǔ)

在研究中規(guī)范、制定中藥安全性和有效性評(píng)價(jià)體系，從而確立我國(guó)在傳統(tǒng)中藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位。2007年10月1日起施行的 《藥品注冊(cè)管理辦法》第十三條規(guī)定：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。第三十一條規(guī)定：申請(qǐng)中藥新藥注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！端幤饭芾矸ā窞槲覀兲峁┝酥兴幵u(píng)價(jià)的法律依據(jù)，而國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》具有較強(qiáng)的科學(xué)性、代表性和權(quán)威性，適用于中藥臨床安全性和有效性評(píng)定。

臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)的選擇可以參照系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)來制定。有些臨床試驗(yàn)為了獲得陽(yáng)性結(jié)果，傾向于采用復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，如有效率，即將幾種結(jié)局綜合起來，以增加試驗(yàn)的把握度 （尤其是小樣本臨床試驗(yàn)），獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的結(jié)果。選擇結(jié)局指標(biāo)時(shí)應(yīng)注意臨床相關(guān)性和終點(diǎn)結(jié)局，療效指標(biāo)應(yīng)當(dāng)敏感、特異、可靠，并為國(guó)際公認(rèn)。

隨著國(guó)家 《中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃綱要》（2006－2020）的實(shí)施，必將構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中醫(yī)藥評(píng)價(jià)和市場(chǎng)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)體系，最終對(duì)形成國(guó)際認(rèn)可的中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系起到積極的巨大作用。