石梅蘭 李強(qiáng)翔(南華大學(xué)附屬婁底市中心醫(yī)院，湖南 婁底 47000)

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)臨床表現(xiàn)多樣，尚無(wú)特異性治療，除傳統(tǒng)減輕體重、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、限制熱量攝入及增加體育鍛煉等外，使用藥物是改善與治療IR的重要手段。目前用于IR的藥物主要有:①口服降血糖藥:磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇)等;②胰島素(Ins)降解抑制藥(氯喹、羥基氯喹);③降血壓藥;④脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥(貝特類(lèi)藥物、他汀類(lèi)調(diào)脂藥);⑤ Ins增敏藥:非噻唑烷二酮類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物(噻格列酮、羅格列酮、吡格列酮);⑥煙酸誘導(dǎo)劑;⑦減肥藥;⑧ 糖基化終產(chǎn)物抑制藥(噻唑酮衍生物、OPB-9195等)。但上述常規(guī)藥物用于改善IR有一定的局限性和較多的不良反應(yīng)，并多以Ins兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶標(biāo)，因此探討中藥改善IR成為目前研究的熱點(diǎn)〔1〕。本文就大黃素在IR中的作用作一個(gè)綜述。

1 IR定義及影響因素

IR是指Ins靶器官如脂肪組織，肝臟，肌肉對(duì)Ins敏感性降低。Ins調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和循環(huán)中游離脂肪酸的濃度。在脂肪組織中Ins降低脂肪溶解作用因此降低了游離脂肪酸(FFA)從脂肪細(xì)胞的流出;在肝臟中，Ins降低關(guān)鍵酶的活性抑制了糖再生;在骨骼肌肉中Ins通過(guò)刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)主導(dǎo)地介導(dǎo)葡萄糖的攝取，IR導(dǎo)致循環(huán)FFA濃度增高和異位脂肪聚集抑制了骨骼肌中Ins介導(dǎo)的葡萄糖攝取，提高了肝臟中葡萄糖的生成。IR的Ins異常分泌導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)〔2〕。T2DM中非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fat-ty liver disease，NAFLD)非常普遍，50% ～75%的測(cè)試者中超聲波顯示肝臟有脂肪〔3〕。IR除跟糖尿病，NAFLD有關(guān)外，還跟很多疾病有關(guān)，如心血管疾病〔4〕，肥胖〔5〕，肝炎〔6〕，腎臟疾病〔7〕，代謝綜合征〔8〕等。

IR是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，以多個(gè)水平的缺陷為特征。其中環(huán)境因素包括肥胖、久坐和衰老等。絕大多數(shù)IR是Ins和其受體結(jié)合后信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程發(fā)生障礙的結(jié)果，主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、Ins信號(hào)傳導(dǎo)的異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等〔9〕。

2 大黃素藥理作用

大黃素屬游離型蒽醌衍生物，化學(xué)名為1，3，8-三羥基-6-甲基蔥酮，是中藥大黃的主要有效單體成分，存在于大黃、虎杖、決明子、何首烏和蘆薈等含蒽醌類(lèi)成分的中藥中。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量研究表明大黃素有廣泛的藥理作用，包括調(diào)脂、抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤等〔10〕。

3 大黃素對(duì)胰島β細(xì)胞的影響

馬曉莉等〔11〕觀察大黃素對(duì)胰島β細(xì)胞(NIT-1)增殖、凋亡及Ins分泌作用的影響。用不同濃度的大黃素分別作用于NIT-1細(xì)胞不同時(shí)間。發(fā)現(xiàn)2.5 μg/ml大黃素作用于NIT-1細(xì)胞時(shí)對(duì)其增殖無(wú)明顯影響，5.0 μg/ml以上對(duì)NIT-1細(xì)胞增殖的影響呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性降低;0～25.0 μg/ml大黃素分別作用于NIT-1細(xì)胞24 h后，細(xì)胞凋亡率呈濃度依賴(lài)性增加;0～5.0 μg/ml大黃素分別作用于NIT-1細(xì)胞24 h后，基礎(chǔ)Ins分泌量呈濃度依賴(lài)性降低;可見(jiàn)大黃素可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡，并抑制Ins分泌。

4 大黃素對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)及抗纖維化作用

大黃素能使模型大鼠血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶降低，總蛋白及白蛋白升高，球蛋白降低。結(jié)果表明，大黃素組肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本正常，細(xì)胞器無(wú)明顯損害，提示大黃素具有護(hù)肝作用。大黃素能抑制大鼠肝組織α-肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)，提示大黃素能抑制肝星狀細(xì)胞活化，可能因此發(fā)揮抗纖維化作用。采用40%的四氯化碳給大鼠皮下注射誘導(dǎo)肝纖維化，并以大黃素的小、中和大劑量干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大黃素組較模型組血清透明質(zhì)酸及層粘連蛋白顯著降低;肝組織膠原蛋白含量明顯減少;肝組織纖維化程度明顯改善;肝細(xì)胞損傷減輕。所以認(rèn)為大黃素對(duì)大鼠肝纖維化具有治療作用。另外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大黃素能明顯抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)膠原的合成，且這種抑制作用隨著大黃素劑量的升高而增強(qiáng)。大黃素對(duì)HSC膠原合成的抑制作用可能是大黃素抗肝纖維化的主要機(jī)制之一〔12〕。

5 大黃素在IR中的作用機(jī)制

大黃素在臨床上治療糖尿病已取得明顯效果，大黃素可促進(jìn)前脂肪細(xì)胞過(guò)氧化物酶體增殖物激活物受體γ(PPAR-γ)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (GLUT)1、GLUT4的表達(dá)，以及肝細(xì)胞PPAR-γ的表達(dá)，其作用與治療糖尿病的噻唑烷二酮類(lèi)藥物類(lèi)似。大黃素加速小鼠脂肪細(xì)胞株(3T3-L1)纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)換。這是大黃素提高組織甘油-3-磷酸脫氫酶(glycerol-3-phosphate dehydrogenase，GPDH)活性和脂肪細(xì)胞aP2 mRNA表達(dá)的依據(jù)，也是加速甘油三酯(TG)聚集的證據(jù)。TG聚集和CCAA增強(qiáng)因子結(jié)合蛋白 α(C/EBPα)and PPAR-γ2的 mRNA表達(dá)水平增強(qiáng)有關(guān)。表面等離子諧振(SPR)實(shí)驗(yàn)顯示大黃素對(duì)PPAR-γ有很高的親和力。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，大黃素介導(dǎo)的葡萄糖攝入顯現(xiàn)出時(shí)間和劑量關(guān)系，這和GLUT1、GLUT4 mRNA表達(dá)時(shí)間和劑量關(guān)系一樣〔13〕。

王慧蓮等〔14〕為探討大黃素和小檗堿對(duì)高濃度FFA誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞株(HepG2)細(xì)胞的IR的影響及機(jī)制。用高濃度的FFA培養(yǎng)HepG2細(xì)胞，誘導(dǎo)為IR的細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)高濃度的FFA培養(yǎng)HepG2細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)IR，大黃素、小檗堿能顯著改善FFA引起的IR，并且可能通過(guò)脂聯(lián)素受體R2(AdipoR2)、PPAR-γ、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)而起作用。

大黃素還可通過(guò)抑制骨骼肌細(xì)胞中線粒體的氧消耗，減少ATP生成，升高細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)能量開(kāi)關(guān)腺苷酸活化蛋白酶(AMPK)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，降低血糖〔15〕。AMPK與細(xì)胞內(nèi)非Ins依賴(lài)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，抑制合成代謝(脂肪酸和膽固醇合成，糖異生)，促進(jìn)分解代謝(脂肪酸攝取和氧化，葡萄糖攝取)，同時(shí)還促進(jìn)GLUT4從胞漿轉(zhuǎn)位至胞膜，從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。張蓉等〔16〕檢測(cè)了大黃素對(duì)AMPK和乙酰輔酶A羧化酶合成酶(ACC)的影響，結(jié)果證明大黃素可以激活A(yù)MPK和ACC。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃素還可上調(diào)HepG2細(xì)胞瘦素受體mRNA表達(dá)作用從而發(fā)揮調(diào)節(jié)瘦素及IR的作用〔17〕;實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)大黃素能下調(diào)肥胖大鼠脂肪組織瘦素表達(dá)、改善瘦素抵抗〔18〕。

總之，大黃素在IR的臨床應(yīng)用目前尚無(wú)臨床報(bào)道。大黃是常用的中藥，我國(guó)最早的藥學(xué)專(zhuān)著《神農(nóng)本草經(jīng)》就己經(jīng)記載了大黃。從現(xiàn)代藥理研究的結(jié)果看，大黃除了具有收斂、止血、解痙、利膽、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)、抗腫瘤、降血壓等作用。大黃對(duì)IR的作用也將發(fā)揮越來(lái)越多的功能。

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