易曉玲，穆 瑤（重慶涪陵中心醫(yī)院藥劑科，重慶 408000）

卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）具有抗驚厥、抗癲癇、抗外周神經痛作用，可治療三叉神經痛、舌咽神經痛、多發(fā)性硬化、糖尿病性周圍性神經痛、皰疹后神經痛；另外，還具有抗利尿作用和抗躁狂抑郁作用等。目前，臨床多用于外周神經痛的治療，其抗外周神經痛的作用機制可能與Ca2+通道調節(jié)有關[1]。隨著臨床應用的增多，CBZ所致的不良反應或毒性反應也逐漸增多，有的出現(xiàn)特別嚴重的甚至危及生命的不良反應。筆者發(fā)現(xiàn)1例由CBZ致過敏性休克伴急性胰腺炎病例，現(xiàn)對其臨床特征以及引發(fā)不良反應的相關因素進行分析、探討。

1 病例資料

患者男性，62歲，2011年5月19－22日因“三叉神經痛”服用CBZ（重慶青陽藥業(yè)，批號：100501，規(guī)格：每片0.1 g）0.1 g，tid，面部疼痛稍有好轉，繼續(xù)服藥到24日，患者自己感覺三叉神經又有所疼痛，25日到醫(yī)院就診后繼續(xù)服用卡馬西平0.2 g，口服2次后出現(xiàn)了臉、手臂、四肢及全身皮疹，繼而形成形狀、大小不規(guī)則的斑疹，皮疹大小約0.6cm×0.8cm，有的融合成片，中心充血，外圍顏色較淡，整片皮疹呈暗紫紅色，不久出現(xiàn)色素沉著，變?yōu)楹诤稚雇?、腹瀉每天10余次，自訴為黏液樣便，伴有血樣物質；眼部球結膜充血，眶周腫脹明顯，流淚；有口腔黏膜損害伴口腔痛，主要表現(xiàn)為口唇明顯腫脹、糜爛、分泌物多；咽部充血水腫，疼痛明顯，進食哽咽并吞咽困難；伴腹脹、惡心、反酸、噯氣、燒心，未嘔吐，無心慌、胸悶、氣急，無畏寒、發(fā)熱。上腹部壓痛，無反跳痛、肌緊張；雙下肢無水腫。2011年5月26－29日在院外治療效果不佳，全身皮疹、腹痛繼續(xù)加重伴腹瀉，于5月30日入住我院消化科。查體示血壓：76/62mmHg（1mmHg＝133.32Pa），體溫：36.7℃，心率：每分鐘98次，呼吸：每分鐘20次。患者入院時血壓提示休克血壓，且心電圖見竇性心動過速和異常Q波。5月30日上腹部CT見：胰腺增粗，考慮為急性胰腺炎；大便常規(guī)：黏液陽性（+）、大便鏡檢紅細胞5～8個/HP、白細胞40～50個/HP、隱血試驗陽性（+）；血淀粉酶226.8 IU·L－1；腎功能：尿素氮8.46 mmol·L－1，尿酸535.4 μmol·L－1，尿淀粉酶4124 U·L－1；電解質、血常規(guī)、凝血圖未見明顯異常。入院后立即予心電監(jiān)護、吸氧、大量補液，葡萄糖酸鈣20 mL加入到10%葡萄糖500 mL中靜脈滴注，地塞米松靜脈注射，奧美拉唑40 mg靜脈注射等對癥治療，經積極搶救后腹痛明顯緩解，生命體征平穩(wěn)。

結合患者病史特點及已完善的相關實驗室檢查考慮診斷為：（1）藥物過敏（皮膚型、胃腸型）；（2）過敏性休克；（3）急性胰腺炎。為防止出現(xiàn)剝脫性皮炎，繼續(xù)給予積極抗感染治療，密切觀察病情變化。入院后經奧美拉唑抑酸、卡洛磺鈉止血、生長抑素3000 U加入到500 mL葡萄糖注射液中微泵輸入抑制胰酶分泌、頭孢唑肟+替硝唑抗炎、地塞米松短療程抗過敏、康復新液嗽口、補液、對癥支持等治療后患者病情逐漸緩解。6月2日患者一般狀況尚可，自感腹部隱痛，口腔痛、吞咽疼痛及皮膚痛較治療前有明顯好轉，偶感返酸、噯氣、燒心，但較治療前也有明顯好轉。面部皮疹大片脫落，繼之干燥，逐漸消退。無腹瀉、黑便及血便，無惡心、嘔吐，未訴其他特殊不適，雙下肢無水腫。6月3日復查：尿淀粉酶未見異常，下降為292.00 U·L－1；血淀粉酶稍偏高為212 U·L－1。繼續(xù)治療方案，密切觀察病情變化至6月14日，患者及其家屬自覺病情平穩(wěn)，要求出院，請示主任醫(yī)師后準其出院。追問患者藥物過敏史，曾有用磺胺藥引起剝脫性皮炎史。

2 討論

2.1 該不良反應較罕見

筆者以“卡馬西平”、“休克”及“急性胰腺炎”為主題詞檢索中國知網（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)中文數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫未能檢索到CBZ引起過敏性休克伴急性胰腺炎的相關病例報道。周玨倩等[2]研究發(fā)現(xiàn)，48.15%的CBZ重癥藥疹組的患者出現(xiàn)了其他系統(tǒng)損害，多表現(xiàn)為肝功能損害，少數(shù)出現(xiàn)腎功能損害或全血細胞數(shù)減少。陳澤蓮等[3]在統(tǒng)計符合標準的102例CBZ致不良反應的病例中發(fā)現(xiàn)，胃腸系統(tǒng)損害僅占1%，說明本例由CBZ引起過敏性休克伴急性胰腺炎的癥狀實屬罕見。這應屬于CBZ引起的新的嚴重的不良反應。

2.2 基因現(xiàn)象與過敏史

CBZ可緩解三叉神經痛和舌咽神經痛，亦用作三叉神經痛緩解后的長期預防性用藥。該藥可致Stevens Johnson綜合征（SJS）及中毒性表皮壞死松解癥（TEN）[4]。SJS和TEN皆為嚴重的過敏性疾病，可造成全身多系統(tǒng)損害，甚至導致患者死亡。研究[3]發(fā)現(xiàn)，某些嚴重皮膚反應與一種免疫系統(tǒng)基因——基因遺傳變異體人類白細胞抗原等位基因（HLA-B*1502）有密切的關系，該基因幾乎只存在于有亞洲血統(tǒng)的人身上。由于HLA-B*1502基因的多態(tài)性，導致人體主要參與CBZ代謝的CYP3 A4酶活性的差異，使部分患者服用CBZ后產生高濃度的活性代謝物，出現(xiàn)嚴重皮膚損害[6]。目前研究[7]認為，HLA-B*1502等位基因是人群發(fā)生由CBZ引起的大皰類藥疹SJS或TEN的主要原因。在《中國藥師醫(yī)師臨床用藥指南》中提出特別警示，HLA-B*1502陽性者發(fā)生的風險明顯增高?；颊咭郧霸蟹没前匪幰饎兠撔云ぱ资罚摶颊呤欠駥儆诰哂性摶虻娜巳?，與基因遺傳變異體HLA-B*1502是否有關，必要時可進行HLA-B*1502等位基因檢測確定?；颊弑旧砑韧兴幬镞^敏史，其產生過敏癥狀的幾率要遠大于無過敏史者，更容易出現(xiàn)嚴重的不良反應。

2.3 劑量加大催生了處于潛伏期不良反應的發(fā)生

本例患者因“三叉神經痛”，在服用CBZ 0.1 g，tid，4 d后，又加大劑量為0.2 g，服用2次后出現(xiàn)臉、手臂及全身皮疹、口腔黏膜損害和腹痛、腹瀉癥狀。韋玉華等[8]對CBZ致重癥藥疹的臨床分析認為，服用CBZ后出現(xiàn)皮疹的時間有一定的潛伏期，以服藥后1～3周發(fā)病最高（71.4%）。本病例是藥物劑量加大后并在服藥第5天發(fā)病，說明此例藥物不良反應的發(fā)生和對器官的損害也具有一定的潛伏期，而且與藥物劑量加大有關。

2.4 多種癥狀疊加引發(fā)過敏性休克（疊加效應）

患者伴口腔黏膜損害，主要表現(xiàn)為口唇明顯腫脹、糜爛、疼痛明顯、進食、吞咽困難，這與臨床報道[8]一致。林燕瓊[9]對396例藥物致皮膚不良反應報告表明涉及神經系統(tǒng)藥物品種數(shù)有3種，有5例發(fā)生了皮膚不良反應，包括蕁麻疹、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解型、多型紅斑型，說明神經系統(tǒng)藥物主要引起皮膚不良反應。本病例皮膚癥狀比較嚴重，應屬中毒性表皮壞死松解型，有色素沉著現(xiàn)象。導致患者出現(xiàn)過敏性休克，筆者考慮與出現(xiàn)口腔黏膜損害、皮膚嚴重過敏反應以及腹痛、腹瀉等急性胰腺炎癥狀的互相疊加和迅速發(fā)展有關。

CBZ口服吸收慢且不完全，達峰時間為2～8 h，血漿蛋白結合率約為80%。常見的不良反應有眩暈、嗜睡及皮疹等。該藥達峰時間、峰值血藥濃度、消除半衰期的個體差異大，有效血藥濃度與中毒濃度接近甚至重疊[10]，故臨床上應用CBZ應從小劑量開始，治療前詳細詢問過敏史，一旦發(fā)生不良反應立即停藥，盡快就醫(yī)。此例CBZ的嚴重不良反應，應引起醫(yī)務工作者的高度重視，在使用該藥時要警惕此類不良反應的發(fā)生。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：210.

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[3]陳澤蓮，徐 珽，吳逢波，等.卡馬西平不良反應的臨床特征及相關因素分析[J].中國藥房，2007，18（11）：864.

[4]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國藥師醫(yī)師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：1130.

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