周憲賓 綜述 姚成芳 審校 (山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，濟(jì)南250062)

巨噬細(xì)胞按照其表型和分泌的細(xì)胞因子可以分為兩種極化類(lèi)型，即經(jīng)典活化(Classically activated)的M1型和選擇性活化(Alternatively activated)的M2型巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的極化分型在腫瘤、脂肪等多數(shù)組織中廣泛存在，并對(duì)某些腫瘤的預(yù)后有指導(dǎo)意義［1］。多種因素能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞失衡的極化狀態(tài)，這種狀態(tài)的調(diào)整對(duì)于疾病的治療等具有指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就巨噬細(xì)胞極化分型等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 巨噬細(xì)胞的極化表型及相應(yīng)的功能特征

巨噬細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)重要的吞噬和抗原提呈細(xì)胞，在機(jī)體處理外源性病原微生物及機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)等方面發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞主要由骨髓干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)。在多集落刺激因子(multi-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等刺激下，骨髓干細(xì)胞發(fā)育成單核母細(xì)胞，后者進(jìn)一步分化成為前單核細(xì)胞并進(jìn)入血流，在此處分化成為成熟的單核細(xì)胞。單核細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮，遷移到不同的組織，分化成為組織特異性的巨噬細(xì)胞。由于巨噬細(xì)胞是一種異質(zhì)性細(xì)胞群體，不同組織甚至同一組織的巨噬細(xì)胞在表型和功能方面也存在較大差異。

巨噬細(xì)胞的極化分型是按照其功能劃分的。以分泌促炎因子為主，發(fā)揮促炎功能的巨噬細(xì)胞稱為M1型巨噬細(xì)胞。常見(jiàn)的M1型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志有:HLA-DR、CD197 等［2］。巨噬細(xì)胞在 IFN-γ、LPS和TNF-α等因子作用下，發(fā)揮宿主防御功能，分泌 ROS、RNS、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-23 和其他趨化因子，主要發(fā)揮針對(duì)微生物的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮宿主免疫功能，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體正常組織的炎癥損傷。

以發(fā)揮降低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮組織修復(fù)功能為主的巨噬細(xì)胞稱為M2型巨噬細(xì)胞。常見(jiàn)的M2型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志有:CD209、CD206和 CD301等［3］。巨噬細(xì)胞在 IL-4、IL-13、IL-10 和 TGF-β 等作用下，向 M2型極化，可分泌 TGF-β、VEGF、EGF等因子，尤其在炎癥反應(yīng)后期發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)和纖維變性［4］。

2 巨噬細(xì)胞極化現(xiàn)象與疾病的關(guān)系

巨噬細(xì)胞分型與多種疾病，如腫瘤、病毒引起的腦損傷、肥胖和腎病等存在相關(guān)性。腫瘤發(fā)展過(guò)程中，巨噬細(xì)胞經(jīng)歷了一場(chǎng)表型轉(zhuǎn)換，并最終顯示出一種免疫抑制相關(guān)的表型(M2型)，為腫瘤生成和轉(zhuǎn)移提供了便利條件。巨噬細(xì)胞分型及其比例與一些腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性。如在評(píng)價(jià)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)對(duì)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)預(yù)后作用的實(shí)驗(yàn)中，檢測(cè)了 TAMs的表型，并分別以 HLADR/CD68(M1)和CD163/CD68(M2)來(lái)表示M1和M2型巨噬細(xì)胞。通過(guò)計(jì)數(shù)染色陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)，并與TAMs的細(xì)胞數(shù)量、病人的生存期做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)CD163+的細(xì)胞數(shù)、M2細(xì)胞數(shù)與病人較短的總生存期顯著相關(guān)，而與CD68+的細(xì)胞數(shù)僅有極低的相關(guān)性。在混合細(xì)胞型:霍奇金分類(lèi)亞型中，M1細(xì)胞的數(shù)量與良好的預(yù)后呈正相關(guān)，而M2細(xì)胞的數(shù)量則與良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的多元分析，發(fā)現(xiàn)CD163+細(xì)胞的數(shù)量、M2細(xì)胞的數(shù)量和高齡分別是較短的總生存期的獨(dú)立因素。因此CD163+細(xì)胞和M2細(xì)胞可能在CHL中有利于腫瘤生長(zhǎng)，而M1細(xì)胞可能在CHL亞型中發(fā)揮抑制腫瘤的作用［1］。

單核巨噬細(xì)胞在艾滋病和猴子免疫缺陷病毒引起的腦損傷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腦損傷的過(guò)程中有多種巨噬細(xì)胞參與，包括定居在組織的巨噬細(xì)胞(CD68+HAM56+)，血管周?chē)腗2樣巨噬細(xì)胞(CD163+CD68+MAC387-)和新浸潤(rùn)M1樣巨噬細(xì)胞(MAC387+CD68-CD163-)［5］。

巨噬細(xì)胞的M1極化與嚴(yán)重肥胖和胰島素抑制有關(guān)［6］。較肥胖的人體內(nèi)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞多為M1型巨噬細(xì)胞，其分泌IL-1β、IL-6、TNF-α 等，形成一種促炎的微環(huán)境。瘦人的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞［7］。肥胖相關(guān)的胰島素抑制是一種與脂肪組織內(nèi)M1促炎巨噬細(xì)胞相關(guān)的慢性輕度的炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織巨噬細(xì)胞的極化與脂肪聚集和脂肪組織內(nèi)泡沫樣細(xì)胞的最終形成有關(guān)。檢測(cè)皮下脂肪組織和子宮旁脂肪組織M1和M2型巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)妊娠組比對(duì)照組顯示出更多的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，M1/M2比例升高［8］，提示妊娠期脂肪組織呈現(xiàn)炎癥狀態(tài)。

不同表型的巨噬細(xì)胞，在腎臟病的發(fā)展和痊愈過(guò)程中發(fā)揮不同作用。M1巨噬細(xì)胞在腎炎中有致病作用，使得它們成為理論上需要清除的靶點(diǎn)。而M2巨噬細(xì)胞亞群能消除炎癥和修復(fù)損傷，使其成為一種有效的針對(duì)腎臟損傷的治療工具［9］。

3 影響巨噬細(xì)胞極化的因素

巨噬細(xì)胞極化分型是機(jī)體免疫功能多樣性的需要，而其極化分型則與巨噬細(xì)胞所處的微環(huán)境及疾病狀態(tài)有關(guān)，多種病理產(chǎn)物或體內(nèi)外物質(zhì)均能導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的極化分型。不僅尚未分型的單核細(xì)胞能在環(huán)境因素的作用下發(fā)生分型極化，已分型的M1/M2巨噬細(xì)胞還會(huì)發(fā)生分型的轉(zhuǎn)換。

3.1 單核/M2巨噬細(xì)胞向M1型極化 單核細(xì)胞在GM-CSF誘導(dǎo)下培養(yǎng)可發(fā)育成M1型巨噬細(xì)胞［10］。LPS是內(nèi)毒素，是炎癥和M1極化的強(qiáng)大誘導(dǎo)劑［11］。MSU能誘導(dǎo)腹腔浸潤(rùn)的單核細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞分化［12］。C反應(yīng)蛋白(CRP)能促進(jìn)單核細(xì)胞向M1巨噬細(xì)胞分化［13］。Th1型細(xì)胞因子促使單核細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞分化，但在某些條件下，上調(diào)Th1細(xì)胞因子不能導(dǎo)致M1的活化，僅能誘導(dǎo)少量的NOS和COX-2產(chǎn)生［14］。

脂肪細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表型由M2型向M1型轉(zhuǎn)變。脂肪細(xì)胞的凋亡能引起M2型巨噬細(xì)胞向殘余脂肪墊中大量浸潤(rùn)。死亡的脂肪細(xì)胞啟動(dòng)了巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，而活的脂肪細(xì)胞能啟動(dòng)或維持脂肪組織內(nèi)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)［15］。與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化損傷也和巨噬細(xì)胞表型從抗炎的M2型向促炎的M1型轉(zhuǎn)換有關(guān)［16］。

3.2 單核/M1巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變 單核細(xì)胞在M-CSF誘導(dǎo)下培養(yǎng)可發(fā)育成M2型巨噬細(xì)胞［10］。Th2型細(xì)胞因子促使單核細(xì)胞向M2分化［17］。

白三烯B4受體BLT-1敲除后，能升高脂肪組織巨噬細(xì)胞M2/M1的比例［18］。脂肪細(xì)胞衍生的脂聯(lián)素(Adiponectin)能作用于巨噬細(xì)胞的極化，增強(qiáng)M2巨噬細(xì)胞表型標(biāo)志的表達(dá)，抑制M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志的表達(dá)［19］。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性前列腺炎小鼠模型中，MS-275(一種組蛋白脫乙?；敢种苿?誘導(dǎo)M1型向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變。通過(guò)抑制免疫細(xì)胞和促炎癥反應(yīng)分子，誘導(dǎo)抗炎免疫細(xì)胞和分子發(fā)揮抗炎作用［20］。

包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化。有研究通過(guò)控制環(huán)境中的細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子而非巨噬細(xì)胞自身固有的特性調(diào)節(jié)了巨噬細(xì)胞的極化。CD4-/-小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞顯示出M1巨噬細(xì)胞的特征，因此CD4+T細(xì)胞在提供細(xì)胞因子環(huán)境以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2極化過(guò)程中發(fā)揮重要作用［21］。B細(xì)胞能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型向M2型極化［22，23］。多能成年祖細(xì)胞(Multipotent adult progenitor cells)誘導(dǎo)M1 向M2 轉(zhuǎn)換［24］。

細(xì)胞因子和酶能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化。在小鼠腎臟模型中，轉(zhuǎn)錄因子KLF5增強(qiáng)CD11b+F4/80hiM2型巨噬細(xì)胞(表達(dá)CD206和CD301，促進(jìn)纖維化)的積聚，減少CD11b+F4/80loM1型細(xì)胞(表達(dá)促炎細(xì)胞因子并誘導(dǎo)腎上皮細(xì)胞的凋亡)的聚集［3］。活化素(Activin)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 超家族成員，主要分布于睪丸、腦和骨髓，促進(jìn)促卵泡激素等多種垂體后葉激素合成與分泌，能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1向M2表型轉(zhuǎn)換，以此來(lái)減輕炎癥的發(fā)生，由于脂肪炎癥與胰島素抑制和2型糖尿病的發(fā)病關(guān)系密切，Activin可能是通過(guò)他們的抗炎活性促進(jìn)胰島素抑制［25］。而活化素A則通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞表型的表達(dá)，抑制抗炎細(xì)胞表型的表達(dá)扭轉(zhuǎn)了巨噬細(xì)胞的極化［26］。TAM是環(huán)氧化酶2(COX-2)主要產(chǎn)生細(xì)胞。COX-2的選擇性抑制劑塞來(lái)昔布，能以一種IFN-γ依賴的方式改變TAM的表型，使其由M2型向M1型轉(zhuǎn)變。

藥物或藥物的聯(lián)合應(yīng)用能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)。阿奇霉素能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2型活化，其主要通過(guò)劑量依賴性地抑制M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)記CCR7、CCXL1和IL-12p70的基因表達(dá)和釋放，但對(duì)TNF-α和IL-6的表達(dá)沒(méi)有影響;同時(shí)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)記 IL-10、CCL18和CD163的基因表達(dá)。阿奇霉素還通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路下調(diào)NF-κB和STAT1的表達(dá)，其可能是通過(guò)抑制該信號(hào)通路調(diào)節(jié)人單核細(xì)胞的經(jīng)典活化［28］。抗CD40單抗和 CpG寡核苷酸(Cytosine-phosphate-guanosine-containing oligodeoxynucleotide 1826，CpG-ODN)免疫治療與多種抗腫瘤藥物(長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素)化療聯(lián)合應(yīng)用，能上調(diào)與M1型的巨噬細(xì)胞表型相關(guān)分子，包括 CD40、CD80、CD86、Major histocompatibility complex(MHC)classⅡ、IFN-γ、Tumour necrosis factor-α(TNF-α)和 IL-12;下調(diào)與M2型抑制巨噬細(xì)胞表型相關(guān)分子(IL-4Rα、B7-H1、IL-4和 IL-10)的表達(dá)。同時(shí)，結(jié)果也顯示化療和免疫治療聯(lián)合的抗腫瘤效應(yīng)與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞表型的復(fù)極化(Repolarization)有關(guān)［29］。

替米沙坦，是一種血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷劑和過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ激動(dòng)劑。在高脂飼養(yǎng)的小鼠模型中，替米沙坦降低了M1表型(CD11c、TNF-α)，顯著增強(qiáng)了 M2表型標(biāo)志(CD163、CD209)和巨噬細(xì)胞半乳糖N-乙?；被肴樘翘禺愋阅?Macrophage galactose N-acetyl-galactosamine specific lectin 2，Mgl2)的基因表達(dá)。替米沙坦降低了內(nèi)臟脂肪組織中M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量。總之，替米沙坦調(diào)節(jié)了脂肪組織中的巨噬細(xì)胞向抗炎的M2型巨噬細(xì)胞極化［30］。PPARγ配體羅格列酮通過(guò)活化M2巨噬細(xì)胞極化來(lái)發(fā)揮抗胃腸道念珠菌的作用［31］。

4 巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)的分子機(jī)制

巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)主要是通過(guò)一些核內(nèi)的信號(hào)蛋白發(fā)揮作用。與磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)相關(guān)的細(xì)胞激酶和磷酸酶，能調(diào)節(jié)M1或M2巨噬細(xì)胞的活化程序［32］。在小鼠狼瘡模型中，血清淀粉樣P物質(zhì)(SAP)與活化的淋巴細(xì)胞衍生的ALD-DNA結(jié)合能通過(guò)PI3K/Akt-ERK信號(hào)活化，轉(zhuǎn)換巨噬細(xì)胞從促炎向抗炎的巨噬細(xì)胞表型極化［33］。全長(zhǎng)脂聯(lián)素(flAcrp)通過(guò)脂聯(lián)素受體R2，利用一種IL-4/STAT6(Signal transducer and activator of transcription)依賴機(jī)制使RAW264.7巨噬細(xì)胞的極化向 M2/抗炎表型漂移［34］。Kruppel-like factor 4(KLF4)是巨噬細(xì)胞極化的重要調(diào)節(jié)子。KLF4在M2巨噬細(xì)胞高表達(dá)，而在M1巨噬細(xì)胞表達(dá)劇烈減少。KLF4通過(guò)阻斷NF-κB與其活化所需要的輔因子(p300/CBP、PCAF)的結(jié)合，與STAT6協(xié)同誘導(dǎo)M2型基因程序的表達(dá)，抑制M1型基因程序的表達(dá)。而KLF4缺失的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出一種增強(qiáng)的促炎基因的表達(dá)，提高了殺菌活性［35］。心肌梗死后，M1/M2巨噬細(xì)胞在左心室重塑過(guò)程中發(fā)揮了不同的作用。清道夫受體SR-A通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞向M1表型極化，減弱了M1誘導(dǎo)的心臟重塑，減少了IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌，減弱了 ASK1/P38/NF-κB 信號(hào)途徑［36］。在抗寄生蟲(chóng)感染中，一種組蛋白3(Histone 3 Lys27，H3K27)脫甲基酶(Jumonji domain containing-3，Jmjd3)介導(dǎo)的H3K27脫甲基化能調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞發(fā)育［37］。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription，STAT)1、干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon-regulatory factor，IRF)5控制 M1巨噬細(xì)胞的極化，而STAT6、IRF4和PPARγ調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞的極化［38］。通過(guò)全基因表達(dá)分析顯示，外源性的干擾素調(diào)節(jié)因子IRF5能分別上調(diào)巨噬細(xì)胞的M1表型和下調(diào)M2表型［39］。細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)1 是已分化巨噬細(xì)胞活性和功能的重要決定子，其不僅作為一個(gè)炎癥的反饋抑制物，而且也是一個(gè)重要分子開(kāi)關(guān)，通過(guò)調(diào)節(jié)重要的信號(hào)途徑來(lái)有效規(guī)劃巨噬細(xì)胞平衡的不同方面。在體外被激活的M2型巨噬細(xì)胞，顯示出一種選擇性的和IL-4依賴性的SOCS1上調(diào)。應(yīng)用siRNA靶向敲除BMDM(Bone marrow-derived macrophage)細(xì)胞中SOCS1，顯示SOCS1的表達(dá)對(duì)于IL-4誘導(dǎo)的M2型特征非常重要，這些特征包括較高的精氨酸酶Ⅰ/iNOS活性比例、抑制T細(xì)胞反應(yīng)、減弱對(duì)IFN-γ或LPS的反應(yīng)和降低SOCS3的表達(dá)。重要的是，SOCS1在維持一種增強(qiáng)的PI3K活性，這種活性對(duì)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞活化非常重要。通過(guò)這種機(jī)制SOCS1控制了M2的極化。相反，對(duì)M1巨噬細(xì)胞，SOCS1不僅是促炎介質(zhì)(IL-6、IL-12、MHC classⅡ和NO)的重要調(diào)節(jié)子，也抑制M1巨噬細(xì)胞中IL-10的分泌和精氨酸酶Ⅰ的活性，因?yàn)镮L-10和精氨酸酶Ⅰ在一定程度上限制了M1巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)的作用［40］。

5 小結(jié)

總之，巨噬細(xì)胞的極化現(xiàn)象在腫瘤、肥胖、心血管病等炎性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中廣泛存在。巨噬細(xì)胞極化的平衡失調(diào)能反映局部組織的微環(huán)境炎癥狀態(tài)。深入研究巨噬細(xì)胞極性分化的內(nèi)在機(jī)制，對(duì)理解多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展以及治療方面有重要意義。對(duì)巨噬細(xì)胞極化的某些關(guān)鍵步驟加以合理干預(yù)，扭轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞已偏移的極化失衡，將有可能從一些新的角度來(lái)治療多種免疫相關(guān)疾病。

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