馬慧慧 錢小青 俞海國 張雅媛 李 娟 郭翼紅

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南京210008)

巨噬細(xì)胞活化綜合征(Macrophage activation syndrome，MAS)是一型繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，是風(fēng)濕性疾病嚴(yán)重而致命的并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)大，全血細(xì)胞急劇減少、凝血障礙，嚴(yán)重肝功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)受累等多臟器病變，死亡率高。MAS尤其多見于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型(Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，soJIA)［1，2］。收集我科自2008年7月以來6例以重癥肝炎為首發(fā)癥狀的巨噬細(xì)胞活化綜合征的患兒臨床表現(xiàn)及實驗室資料進(jìn)行回顧性分析如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2008年7月以來確診巨噬細(xì)胞活化綜合征且以重癥肝炎為首發(fā)癥狀的6例患兒為研究對象，男3例，女3例，平均年齡7歲，6例均來自農(nóng)村，2例院外誤診為急性肝炎。6例患兒均有幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型病史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前尚無統(tǒng)一的MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)。參考新近 Ravelli等［3］基于流行病研究資料，提出soJIA并MAS的初步診斷指南:1、臨床指標(biāo):中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(包括激惹、定向障礙、乏力、頭痛、驚厥及昏迷)、出血(包括紫癜、皮下出血和黏膜出血)和肝大(肋下 ≥3cm);2、實驗室指標(biāo):PLT≤262×109L-1，AST ＞59 U/L，WBC≤4 ×109L-1和纖維蛋白原≤2.5 g/L;3、組織學(xué)指標(biāo):骨髓細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)具有噬血活性的巨噬細(xì)胞或組織細(xì)胞;4、參考指標(biāo):臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱持續(xù)不退、脾臟顯著大、全身淋巴結(jié)大及不相稱的關(guān)節(jié)炎改善表現(xiàn);實驗室指標(biāo)包括貧血、ESR下降、ALT和LDH增高、黃疸、FDP陽性、高三酰甘油血癥、血鈉降低、清蛋白降低及高鐵蛋白血癥。如果患兒具備2項或以上實驗室指標(biāo)或者具備2項或多項臨床/實驗室指標(biāo)即可診斷MAS，骨髓穿刺組織學(xué)病理檢查僅在可疑病例時進(jìn)行。

表1 6例MAS患兒發(fā)病時肝功能檢查結(jié)果Tab.1 6 cases of MASin children with onset of liver function test results

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本組均以重癥肝炎為首發(fā)癥狀，MAS發(fā)作前均診斷幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，病程1月至6月之間，均在激素治療減量之中，6例MAS發(fā)作時均無發(fā)熱，2例有關(guān)節(jié)受累，2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(驚厥，昏迷)，1例伴有出血，1例伴有肺部感染，1例有呼吸衰竭行機械通氣治療，6例均伴有不同程度肝脾腫大。

2.2 實驗室檢查 (1)肝功能:ALT顯著升高:394～5 520 U/L，AST升高:516～3 110 U/L，γ-GT升高:236～1 183 U/L，TBIL顯著升高:90.5～321.20 μmol/L，DBIL 升高:64.7 ～244.60 μmol/L，T:36 ～70.4 g/L，A:26.9 ～44.6 g/L，白球比例多倒置，總膽紅素升高，直接膽紅素、間接膽紅素雙相升高，以直接膽紅素升高為主。6例患兒的乙肝兩對半病原學(xué)檢查均為陰性。其中3例行免疫性肝炎全套陰性，4例血FQ-EBV、CMV-DNA陰性。具體肝功能情況見表1。(2)血常規(guī):WBC:4例正?；蜉p度升高，2例下降;HB:3例正常，3例降低;PLT:6例均小于262×109L-1，其中3例明顯下降，低于正常值。結(jié)果見表2。(3)凝血常規(guī):FIB:6例均小于2.5 g/L，其中3例明顯下降，結(jié)果見表2。(4)血沉:5例正常，1例升高。(5)血清鐵蛋白:6例均有不同程度升高，范圍為858.2～19 274 ng/ml，見表 2。(6)骨髓穿刺:6例均在入院時行骨髓穿刺檢查，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)均提示閱片易見組織細(xì)胞及吞噬組織細(xì)胞，出院前復(fù)查均未見吞噬組織細(xì)胞。(6)腹部B超:6例患兒均有不同程度肝脾腫大，其中2例合并膽囊壁水腫，毛糙增厚，1例有雙腎盂輕度分離。

表2 6例MAS患兒發(fā)病時血常規(guī)、鐵蛋白及凝血常規(guī)部分?jǐn)?shù)值Tab.2 6 cases the incidence of MAS in children with blood，ferritin，and the coagulation routine part of the value

2.3 并發(fā)癥及預(yù)后 6例患兒經(jīng)過甲基強的松龍沖擊，環(huán)孢霉素A，靜脈丙種球蛋白和保肝治療后肝功能均明顯好轉(zhuǎn)ALT＜140 U/L，無死亡，預(yù)后良好。1例合并肺部感染。1例患兒驚厥合并中樞呼吸衰竭，行機械通氣后好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

MAS是風(fēng)濕性疾病嚴(yán)重而致命的并發(fā)癥，尤其多見于soJIA，及時診斷和處理十分必要。血清鐵蛋白異常增高、血小板減少、血纖維蛋白原減少和肝功能異常是soJIA合并MAS時敏感性和特異性綜合指數(shù)最高的實驗室指標(biāo)。骨髓和其他器官組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)具有噬血活性的非腫瘤性組織細(xì)胞增生則有助于診斷［4］。

目前認(rèn)為，MAS的發(fā)病機制可能與穿孔素基因異常表達(dá)和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)功能紊亂導(dǎo)致機體內(nèi)細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)有關(guān)。NK細(xì)胞在感染早期具有清除感染原(抗原)，去除引起抗原產(chǎn)生的刺激來源的作用。當(dāng)NK細(xì)胞功能紊亂時，這種清除能力降低，進(jìn)而導(dǎo)致抗原驅(qū)動T細(xì)胞持久激活和巨噬細(xì)胞活化因子大量產(chǎn)生，而致巨噬細(xì)胞過度活化引起自身損傷［5］。

Sawhney等［2］歸納 MAS特點有三點:(1)MAS臨床輕重不等，輕癥患兒僅表現(xiàn)為輕微不適，持續(xù)發(fā)熱，相對血細(xì)胞下降，伴或不伴輕微凝血功能障礙，無器官腫大等;重癥患兒則呈典型表現(xiàn);(2)SoJIA患兒并發(fā)MAS時，WBC、HB、PIT以及 ESR可處于正常范圍，但相對于基礎(chǔ)狀態(tài)(SoJIA活動時表現(xiàn)高WBC、PLT和ESR，輕度貧血)已明顯降低，該變化利于早期診斷和干預(yù);(3)早期強有力免疫抑制劑治療對部分MAS有效，而原發(fā)性HLH必須進(jìn)行骨髓移植治療。

既往報告MAS病人均有發(fā)熱，施虹等［6］報道的13例SoJIA并發(fā)MAS患者中持續(xù)發(fā)熱占100%，熊小燕等［7］報道的9例MAS患者中均以發(fā)熱為主訴起病，而我們這組病人在發(fā)現(xiàn)合并巨噬細(xì)胞活化綜合征時均無發(fā)熱，且相對于噬血細(xì)胞綜合征患者早期三系下降不明顯，均表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，極易誤診為重癥肝炎。在成人斯蒂爾病中曾有報道，肝功能損害可為本病的重要臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)在疾病的急性期，一般不會導(dǎo)致慢性化，但可以引起嚴(yán)重的肝功能損害，甚至可導(dǎo)致爆發(fā)性肝功能衰竭［8］。本組病例均以重癥肝炎為首發(fā)癥狀，且發(fā)病時均無發(fā)熱，易被誤診。對于重癥肝炎的患兒，應(yīng)綜合分析，追問有無風(fēng)濕性疾病的病史，尤其是有無SoJIA病史，提高對巨噬細(xì)胞活化綜合征的認(rèn)識，早期診斷，早期治療。

1 Ramanan Av，Schneider R.Macrophage activation syndrom-What's in a name［J］.JRheumatol，2003;30(12):2513-2516.

2 Sawhney S，Woo P，Murray K J.Macrophage activation syndrom:A potentially fatal complication of rheumatic disordas［J］.Arch Dis Child，2001;85(5):421-426.

3 Ravelli A，Magni-Manzoni S，Pistorio A et al.Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis［J］.JPediatr，2005;146(5):589-604.

4 王宏偉，施 虹.巨噬細(xì)胞活化綜合征［J］.實用兒科臨床雜志，2006;21(9):519-521.

5 Grom A A.Pathogenic mechanism in macrophage activation syndrome［J］.Pediatr Rheumatol Online J，2005;3(3):184-194.

6 施 虹，王宏偉，程佩萱 et al.幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征13例臨床分析［J］.中華兒科雜志，2006;44(11):812-817.

7 熊小燕，曾華松，王宏偉 et al.巨噬細(xì)胞活化綜合征9例分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007;11(6):359-361.

8 Dino O，Provenzano G，Giannuoli G et al.Fulminant hepatic failure in adult onset Still’s disease［J］Rheumatol，1996;23:784-785.