王營營 鄒洪斌 張 立 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130021)

隨著中國社會的老齡化，老年人在總?cè)丝谥兴急壤掷m(xù)升高。衰老使得老年人主要臟器功能出現(xiàn)了不同程度的減退，特別是腎功能減退更為明顯。老年人的機體變化加重了慢性腎臟病治療的難度，同時也顯示了預(yù)后不良的特點。有報道北京某社區(qū)65歲以上除外高血壓和糖尿病、且自我評價健康的社區(qū)居民中，Ⅲ期以上慢性腎臟病(CKD)患病率達(dá)26.3%〔1〕。因此，重視老年群體中慢性腎臟病的治療，采取有效措施延緩腎衰竭的進(jìn)展速度，是我們面臨的非常重要的課題。

其中，CKD與甲狀腺功能異常之間的關(guān)系越來越引起人們的關(guān)注。一方面，甲狀腺激素(TH)是腎臟的生長和形成所必需的，另一方面，腎臟也參與甲狀腺激素的代謝和消除。因此，腎功能的變化可導(dǎo)致甲狀腺生理功能紊亂，下丘腦－垂體－甲狀腺軸的任一水平以及TH外周代謝都可能受到影響〔2〕，從而引起激素生成、分泌及分布的改變。同時老年人由于生理機能退化，誤把一些甲減癥狀視為正常老化表現(xiàn)，極易造成誤診、誤治。本文擬對老年人CKD中甲狀腺功能的變化做一綜述，以期深化認(rèn)識，指導(dǎo)臨床。

1 TH的生理作用

甲狀腺激素幾乎作用于機體的所有組織，在正常生理劑量下，TH可促進(jìn)生長發(fā)育，增強能量代謝;加速腸道黏膜吸收葡萄糖，增加外周組織利用糖以及糖原的合成與分解，提高糖代謝速率;刺激脂肪合成與分解，加速脂肪代謝速率;無特異性地加強基礎(chǔ)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)水鈉從腎臟排泄，促進(jìn)食欲，增強消化吸收功能。

由甲狀腺濾泡合成分泌到血循環(huán)的化合物主要有三種形式，甲狀腺素或四碘甲腺原氨酸(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)和逆－碘甲腺原氨酸(rT3)，他們分別占分泌量的90%、9%、1%。其中T3的生物活性為T4的5倍，且引起生物效應(yīng)所需的潛伏期短。rT3無生物活性。此外，血漿中與TH結(jié)合的蛋白質(zhì)主要有甲狀腺素結(jié)合蛋白、甲狀腺素結(jié)合前蛋白和白蛋白。TH與血漿蛋白結(jié)合的意義主要在于:①在血液循環(huán)中形成T4的儲備庫，緩沖甲狀腺分泌功能的急劇變化，②防止TH被腎小球濾過，避免從尿中過快丟失。

2 CKD時甲狀腺功能的變化

各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，包括GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因的GFR下降(GFR＜60 ml/min)CKD時，TH可發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為低T3綜合征或甲狀腺功能減退。

2.1 甲狀腺激素的合成異常 碘主要通過腎小球清除，而在CKD中隨著腎小球濾過率下降血清碘濃度升高，可引起甲狀腺激素合成的抑制〔3〕，稱為碘阻滯效應(yīng)，同時用碘作為消毒劑也可引起甲狀腺激素合成的抑制(尤其是在腹膜透析患者中)，這主要是由于血液高濃度的碘抑制了碘離子的活化，以及抑制了濾泡細(xì)胞內(nèi)合成甲狀腺激素所必需的H2O2生成所致。

2.2 T3、T4的減少 ①T3的減少是由于T4轉(zhuǎn)換為T3減少，在正常情況下，80%的T4在外周組織中經(jīng)脫碘酶的作用而脫碘，其中45%的T4由5－脫碘酶催化外環(huán)脫碘形成 T3，55%T4經(jīng)5－脫碘酶催化內(nèi)環(huán)脫碘則形成逆－三碘甲腺原氨酸(rT3)。在CKD患者中，由于腎組織破壞，5－脫碘酶活性受抑制，故外周T4向T3轉(zhuǎn)化減少，被稱為甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征〔4〕，在人群中低T3被認(rèn)為是在最常見的甲狀腺功能紊亂〔5〕。②CKD時腎小球通透性增加，腎小管重吸收減少，T3、T4與甲狀腺結(jié)合球蛋白隨尿排出體外，導(dǎo)致T3、T4損失。特別需要指出的是，腎病綜合征時，大量激素結(jié)合蛋白從尿中丟失，導(dǎo)致TH和它們結(jié)合減少從而使血清TT4和TT3的下降〔6〕。

2.3 影響下丘腦－垂體－甲狀腺軸 血清促甲狀腺激素濃度在CKD中通常正?；蛏?，但對促甲狀腺激素釋放激素的釋放反應(yīng)通常是遲鈍或延遲的，需要很長時間才能達(dá)到基線水平〔7〕。同時在CKD中發(fā)生了TSH晝夜節(jié)律和糖基化的改變。其中TSH波動低于正常水平，脈沖式分泌振幅減小，后者可能會危及促甲狀腺激素生物活性。

2.4 在CKD患者中炎癥與低T3水平相關(guān) 炎癥細(xì)胞在低T3綜合征的形成機制中起到了中心作用〔8〕。白細(xì)胞介素－6(IL－6)作為一個內(nèi)分泌細(xì)胞因子對包括甲狀腺在內(nèi)的許多內(nèi)分泌系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用〔9〕。IL－6是甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(ESS)發(fā)病機制的一個潛在因子，可誘導(dǎo)性地競爭限制活化劑的數(shù)量，降低肝細(xì)胞內(nèi)5′－脫碘酶的表達(dá)，通過IL－6 SIL－6R與復(fù)雜的gp130分子的結(jié)合來抑制甲狀腺功能。同時在非甲狀腺疾病患者中也發(fā)現(xiàn)一種相當(dāng)高水平的抗炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素－10(IL－10)。因此，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，炎癥介質(zhì)如 IL－6的活化伴隨著包括拮抗細(xì)胞因子IL－10在內(nèi)的內(nèi)源性抑制分子產(chǎn)生增加，目的是為了試圖抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，由于可溶性IL－10受體表達(dá)下調(diào)，這種反應(yīng)可能與巨噬細(xì)胞對IL－10抑制作用的抵抗有關(guān)〔10〕。高IL－10水平可盡量減少由IL－6所造成的有害影響。由此證明了甲狀腺激素下降與血清IL－6升高負(fù)相關(guān)〔11〕。

2.5 透析方式對結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺功能異常發(fā)病率也有影響 血液透析(HD)與循環(huán)中的TH濃度的改變有關(guān)系，通常是血清總T3及游離T3濃度都降低。這種降低與全身中毒、透析時間、某些血管內(nèi)皮損傷和炎癥的指標(biāo)有關(guān)〔12〕。腹膜透析(PD)患者最常見的甲狀腺功能障礙是原發(fā)性甲狀腺功能減退，尤其是亞臨床甲狀腺功能減退(27.5%)，主要原因之一是由于腹腔內(nèi)連續(xù)大量蛋白的丟失。此外，在腹膜透析患者中可能牽連了心功能不全，通?；颊咦笮氖疑溲?jǐn)?shù)降低〔13〕。

3 CKD時甲狀腺功能變化的治療

目前關(guān)于慢性腎臟病中TH改變的治療有很多不同的觀點:

部分CKD患者由于腎小管分泌氫離子障礙或腎小管HCO－3的重吸收能力下降，出現(xiàn)代謝性酸中毒。研究認(rèn)為，代謝性酸中毒與蛋白丟失，骨質(zhì)疏松，異常的內(nèi)分泌功能以及增加的死亡率有關(guān)。通過口服碳酸氫鈉可糾正代謝性酸中毒，改善透析前CKD患者的甲狀腺功能，同時保存了CKD患者的腎臟功能。碳酸氫鈉治療后血清TT3增加而不是TT4增加暗示了代謝性酸中毒可以提高外周T4到T3的轉(zhuǎn)化，提高了甲狀腺的功能。同時口服碳酸氫鈉可以提高腎小球濾過率，保存了慢性腎臟早期和晚期階段的腎功能，并以此降低發(fā)病率和死亡〔14〕。

一些研究認(rèn)為使用甲狀腺激素治療進(jìn)展期CKD患者的甲減，可以提高腎臟清除率，同時可以推遲腎臟替代治療〔15〕。此外，一些作者報道說，在HD尿毒癥患者中限制飲食中的碘可以糾正甲狀腺功能低下從而避免了甲狀腺素替代療法〔16〕。

4 預(yù)后

在CKD患者中，血漿T3濃度和各種炎癥、營養(yǎng)及內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)記物之間存在著聯(lián)系〔17〕。在這些患者中表現(xiàn)出低濃度的T3和炎癥標(biāo)志物(超敏C反應(yīng)蛋白、IL－6、血管黏附分子－1)水平升高、營養(yǎng)(白蛋白和IGF－1減少)以及心臟功能之間的聯(lián)系。T3的濃度越低，炎癥程度越重，營養(yǎng)狀態(tài)和心功能越差。因此，低T3與生存不利有關(guān)。但生存和T4之間的關(guān)系不太明確。

在HD和PD患者中，總T3和游離T3被認(rèn)為是CKD患者的生存指標(biāo)〔18〕。同時在中度至重度CKD患者中低T3也是一種血管內(nèi)皮功能受損的指標(biāo)〔19〕?；谶@些原因，一些作者已建議在這些人群中測量T3水平以評估甲狀腺功能障礙和死亡率風(fēng)險之間的關(guān)系。

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