楊宗發(fā)，江尚飛，張榮發(fā)

(重慶醫(yī)藥高等?？茖W校，重慶 400030)

脈沖釋藥系統(tǒng)(pulsatile drug delivery system，PDDS)是根據(jù)時辰藥理學原理，按生物時間節(jié)律特點設計的定時定量脈沖式釋放有效治療量藥物的一種劑型，又被稱為脈沖釋放系統(tǒng)(pulsed release system)、時間控制突釋爆炸系統(tǒng)(time－controlled explosion system)、定時釋藥系統(tǒng)(time－controlled system)、定時鐘系統(tǒng)(time clock system)等[1－2]。脈沖式藥物傳輸系統(tǒng)可實現(xiàn)定時或定位釋放藥物，能充分發(fā)揮藥物療效，減少毒副作用，減少每日給藥次數(shù)，提高患者的順應性。目前脈沖釋藥系統(tǒng)的候選藥物多集中于如心血管藥、平喘藥、胰島素、H2受體阻滯劑、免疫調(diào)節(jié)劑、激素替代藥、癌癥化療藥和計劃生育藥等，已開發(fā)出各種脈沖口服(片劑、膠囊等)、注射和埋植給藥制劑[3－5]。國內(nèi)外對緩控釋微丸的研究日益成熟，但目前脈沖釋藥微丸研究方面還處于起步和探索階段。

1 微丸的優(yōu)勢

微丸(pellets)是指直徑小于 2.5 mm(或 0.5 ～ 1.5 mm)的各類丸劑，可根據(jù)不同需要將其制成緩釋或控釋制劑，也可進一步壓制成片劑、膠囊劑等。與片劑相比，微丸具有如下優(yōu)點:生物利用度高，胃腸道的刺激性小;可得到理想的釋藥速率，達到預期的血藥濃度，取得理想療效;準確預測藥物釋放動力學，且重現(xiàn)性好;體內(nèi)吸收的個體間差異性小，吸收動力學重現(xiàn)性好;適合復方制劑的配伍，可改善藥物穩(wěn)定性，提高療效，降低不良反應，便于質(zhì)量控制和含量測定。

2 脈沖釋藥微丸給藥系統(tǒng)

2.1 單脈沖

單脈沖釋藥微丸口服給藥系統(tǒng)是藥物經(jīng)過一次4～6 h左右的時滯，藥物迅速釋放出來，達到治療目的的一種給藥系統(tǒng)。這也是目前脈沖釋藥微丸研究的熱點。

余超等[6]考察溶脹層和控釋層用量對時滯的影響時發(fā)現(xiàn)，時滯隨溶脹層的增加而減少，隨控釋層的增加而增加，同時溶脹層材料的種類不同會影響藥物釋放的方式。Mohamad等[7－8]發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDiSol)具有較大的溶脹性，在堿性條件下羧基為離子形式，可快速水化膨脹，作為溶脹層可使藥物在時滯后快速而完全地釋放;而在酸性條件下羧基為分子形式，水化膨脹能力減弱，時滯長短呈pH依賴性。而低取代羥丙基纖維素(L－HPC)和羧甲基淀粉鈉(Explotab)則使藥物時滯后的釋放緩慢而持續(xù)。

Narisawa等[9]開發(fā)的有機酸誘導，是另一種脈沖微丸的制備方式，由有機酸層和時滯層構成，有機酸層根據(jù)需要可選擇酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸等，時滯層選用低滲透性丙烯酸樹脂(Eudragit RS)。時滯階段水分緩慢通過時滯層將有機酸溶解，溶解的有機酸以分子型和解離型形式存在。分子型可進入高分子材料的疏水部分，增加衣膜的柔韌性;解離型則與Eudragit RS中的季銨鹽基團產(chǎn)生靜電結合，形成新的離子環(huán)境。兩種機制都促進了衣膜的水合作用，大大增加其滲透性，形成時滯后藥物的快速釋放。

Ensslin等[10]將聚醋酸乙烯(PVAc)∶聚乙烯醇－聚乙二醇(PVA－PEG)以9∶1混合，發(fā)現(xiàn)包衣增重20%時模型藥物氯苯那敏呈現(xiàn)時滯2 h后連續(xù)3 h緩釋的S型釋放曲線。藥物釋放主要是時滯階段水分單向滲透進入丸芯內(nèi)，藥物逐漸溶解形成滲透壓，內(nèi)外壓差增大至一定程度，藥物就在滲透壓作用下穿過衣膜而釋放。

2.2 雙脈沖

雙脈沖釋藥微丸口服系統(tǒng)是藥物經(jīng)過兩次時滯后，分別迅速釋放藥物，以達治療目的的一種給藥系統(tǒng)。雙脈沖具有釋藥迅速、劑量低、雙時釋藥等特點，有望為失眠癥的治療提供更具優(yōu)勢的治療方案。

謝齊昂等[11]將50%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC－Na)和藥物用擠出滾圓法制備成具高度膨脹性能的爆破型載藥丸心，用流化床技術包衣增重6%光潔化微丸表面，用乙基纖維素水分散體控釋包衣增重22%制備成單脈沖微丸，在單脈沖微丸表面加載含藥層，并以薄膜包衣增重2%制成的雙脈沖微丸，結果第1脈沖劑量在時滯30 min后溶出完全，第2脈沖劑量在時滯150 min后釋藥。同時明確了微丸釋藥的影響因素，載藥丸心內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量和光潔化處理的增重與第2脈沖劑量的 t0.9有關，單脈沖微丸表面加載含藥層，雙脈沖微丸表面的薄膜包衣會使得遲滯的開始時間點后延，但不影響遲滯時間以及第2脈沖劑量的 t0.9，薄膜包衣會造成第1脈沖劑量的 t0.9略微增加，但影響不顯著。

3 脈沖微丸釋藥機理

3.1 膜控型微丸

膜控型微丸由丸芯和其外包裹的緩控釋高分子聚合物半透膜組成，利用滲透壓原理或衣膜材料的溶脹爆破特性使藥物從膜內(nèi)緩慢向外擴散。通過調(diào)節(jié)衣膜材料的種類、用量以及在包衣材料中加入水溶性小分子物質(zhì)等來調(diào)整衣膜的組成，并以此來調(diào)節(jié)膜控型微丸的釋藥速率，達到定時、定位、定速釋藥的目的。Lecomte等[12]采用腸溶材料Eudragit RL和胃腸不溶性材料EC以一定比例混合作為包衣材料，主要通過調(diào)整Eudragit RL和EC的比例來調(diào)節(jié)藥物的釋放規(guī)律。王榮梅等[13]制備了單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸，采用擠出滾圓法制備載藥丸芯，低取代羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素以一定比例混合作為內(nèi)包衣層，乙基纖維素水分散體為外包衣層制備的脈沖控釋微丸，當內(nèi)包衣層增重為15%和外包衣層增重為13%時，達到了時滯為5 h、時滯后1.5 h累積釋藥80%以上的脈沖釋藥效果，藥物釋放情況不受pH的影響。

3.2 骨架型微丸

骨架型微丸由藥物和阻滯劑混合制備而成。常用阻滯劑有親水性凝膠類和水不溶性高分子聚合物、蠟質(zhì)、脂肪類物質(zhì)。親水性凝膠骨架微丸與水形成黏稠的凝膠層，藥物通過該凝膠層擴散釋放，其釋藥機制主要是骨架溶蝕和藥物擴散;用蠟質(zhì)、脂肪類或水不溶性高分子聚合物為骨架的微丸，先被胃腸液溶蝕，分散成小的顆粒，然后再釋放出藥物，其釋藥機制主要是溶蝕－分散－溶出過程。影響釋藥速率的主要因素是微丸的孔隙率和藥物自身的物化特性。

3.3 膜控骨架結合型微丸

膜控骨架結合型微丸是在骨架微丸的基礎上進一步包衣制備而成，可從更多的角度來控制藥物釋放。首先，可通過骨架材料的選擇控制藥物釋放，對于水易溶性藥物，常加入一些水不溶性填充劑來控制其釋放速率;對于水不溶性藥物，可以在骨架材料中加入水溶性填充劑、表面活性劑或崩解劑，使藥物首先分散成小顆粒，再進一步釋放出來，也可加入一些在液體環(huán)境下可產(chǎn)生較強滲透壓的物質(zhì)如糖類，利用滲透壓原理促使藥物擴散出來;其次，可通過選擇衣膜材料的種類、用量以及在包衣材料中加入水溶性小分子物質(zhì)等來控制藥物釋放。

4 展望

人體的生物節(jié)律有其獨特性、嚴謹性和規(guī)律性，依據(jù)這些規(guī)律以及病理生理特征而研制的脈沖釋藥微丸口服給藥系統(tǒng)，經(jīng)過一段時間的發(fā)展，雖大部分仍處在試驗探索階段，但這些制劑技術的出現(xiàn)為臨床尋求理想的治療效果提供了諸多新方法和新思路，也代表著未來給藥系統(tǒng)設計的發(fā)展方向。

[1]Conte U，Maggi L，Torre ML，et a1.Press－Coated Tablets For Time－Programmed Release of Drugs[J].Biomaterials，1993，14(13):1017－1023.

[2]Stubbe BG，De Smedt sc，Demeester J.Programmed polymeric devices for pulsed drug delivery[J].Pharm Res，2004，21(10):1732－1735.

[3]Maeda H，Ogawa Y，Ishiyama M，et al.Formulation approach for nicorandil pulsatile release tablet[J].Chem Pharm Bull，2008，56(4):464－467.

[4]El－Maradny HA.Modulation of a pulsatile release drug delivery system using different swellable/rupturable materials[J].Drug Deliv，2007，14(8):539－546.

[5]Zou H，Jiang X，Kong L，et al.Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with floating－pulsatile release[J].J Pharm Sci，2008，97(1):263－273.

[6]余 超，鄒梅娟，王 悅，等.酒石酸美托洛爾擇時緩釋微丸的制備[J].中國藥劑學雜志(網(wǎng)絡版)，2010，8(3):74－80.

[7]Mohamad A，Dashevsky A.pH－independent pulsatile drug delivery system based on hard gelatin capsules and coated with aqueous dispersion Aquacoat ECD[J].Eur J Pharm Biopharm，2006，64(2):173－179.

[8]Mohamad A，Dashevsky A.Development of pulsatile multiparticulate drug delivery system coated with aqueous dispersion Aquacoat ECD[J].Int J Pharm，2006，318(1):124－131.

[9]Narisawa S，NagataM，HirakawaY，etal.An organic acidinduced sigmoidalreleasesystem fororalcontrolled－release preparations.2.Permeability enhancement of Eudragit RS coating led by the physicochemical interactions with organic acid[J].J Pharm Sci，1996，85(2):184－188.

[10]Ensslin S，Moll KP，Paulus，K，et al.New insight into modified release pellets－Internal structure and drug release mechanism[J].J Control Release，2008，128(2):149－156.

[11]謝齊昂，胡富強，袁 弘.酒石酸唑吡坦雙脈沖控釋微丸的研制[J].中國藥學雜志，2009，44(17):1312－1320.

[12]Lecomte F，Siepmann J，Walther M，et al.Blends of Enteric and G11.Ⅱ－insoluble Polymers Used for Film Coating Physicochemical Characterization and Drug Release Patterns[J].J Control Release，2003，89(3):457－471.

[13]王榮梅，黃桂華，方增軍.單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸的制備及體外釋藥影響因素的研究[J].生物醫(yī)學工程學雜志，2008(4):885－888.