張偉偉，張一娜，遲嘯威

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（1ipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）是磷脂酶A2超家族中的一種亞型，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF－AH），呈非鈣離子依賴性，是一種血管特異性炎癥酶，主要由單核－巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，水解動脈粥樣硬化斑塊部位sn－2位含有多不飽和脂肪?；难趸字?，在血漿中80%與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，與載脂蛋白（apoB）結(jié)合，15%～20%與高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合，其余與極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合。最初的體外試驗［1］證明Lp－PLA2能水解炎性物質(zhì)血小板活化因子（PAF）而被認(rèn)為具有抗動脈粥樣硬化（AS）的作用。然而，后來大量體內(nèi)調(diào)查結(jié)果推翻了這一觀點(diǎn)，認(rèn)為它具有致動脈粥樣硬化作用［2，3］，原因可能是體外它主要與HDL結(jié)合，而在體內(nèi)主要與致動脈粥樣硬化的LDL結(jié)合。循環(huán)中Lp－PLA2與LDL形成LDL－Lp－PLA2復(fù)合物進(jìn)入血管內(nèi)膜，在內(nèi)膜LDL上的卵磷脂被氧化生成氧化卵磷脂，Lp－PLA2水解氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂（Lyso－PC）和氧化型游離脂肪酸（ox－FFA），后二者為促炎介質(zhì)，能刺激產(chǎn)生黏附分子和細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞向血管內(nèi)膜聚集，并衍生為巨噬細(xì)胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）變成泡沫細(xì)胞，最終聚集成AS斑塊。釋放細(xì)胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)，誘導(dǎo)局部產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），使斑塊纖維帽變薄，完整性破壞，同時，聚集的單核巨噬細(xì)胞等進(jìn)一步產(chǎn)生Lp－PLA2，形成惡性循環(huán)，加重斑塊進(jìn)展，斑塊破裂、血栓形成，促發(fā)心血管事件［4］。

Lp－PLA2為血管特異性炎癥因子，不易受全身因素如肥胖／胰島素抵抗，感染和風(fēng)濕性疾病等影響，較傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物如纖維蛋白原（Fbg）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等顯示出與心血管疾病更密切的關(guān)系［5，6］。因此，可能具有更重要的應(yīng)用價值，近年的研究表明，Lp－PLA2可能應(yīng)用的領(lǐng)域如下。

1 預(yù)測斑塊易損性，評價冠脈病變的活動性

急性冠脈事件的發(fā)生主要原因是易損斑塊。如何檢測易損斑塊對于降低冠脈事件發(fā)生率至關(guān)重要。最近，Kolodgie等［7］采用抗體染色方法，顯示Lp－PLA2極其顯著地表達(dá)在薄纖維帽斑塊的邊緣，易損、破裂斑塊的壞死核心和巨噬細(xì)胞周圍，相對弱染色的是非進(jìn)展性病變的斑塊。這些發(fā)現(xiàn)提示，Lp－PLA2能正向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞凋亡，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定。Lp－PLA2在薄纖維帽斑塊和破裂斑塊中高產(chǎn)出，釋放到血循環(huán)中，可以作為預(yù)測斑塊易損性的炎癥生物標(biāo)記物。Lp－PLA2的產(chǎn)物L(fēng)yso－LPC和ox－FFA被假定是決定斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵。Lp－PLA2濃度水平能反映冠脈病變活動性，有助于病情判斷。Lp－PLA2的變化可作為血管炎癥的標(biāo)志物，評價炎癥反應(yīng)程度，反映了斑塊穩(wěn)定性，評價病變活動性。

2 獨(dú)立的預(yù)測冠脈事件或其他不良心血管事件

多個流行病學(xué)研究顯示，在人體血漿Lp－PLA2水平與總膽固醇（TC）、LDL、Fbg、apoB呈正相關(guān)，而與HDL呈負(fù)相關(guān)，與年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、血壓、三酰甘油（TG）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）及CRP無明顯的關(guān)聯(lián)［8］。盡管性別、種族及國家有很大變異，基礎(chǔ)疾病不同或有無，多變量分析后，高水平的Lp－PLA2與心血管事件的高風(fēng)險相關(guān)，呈劑量依賴性。它獨(dú)立于常規(guī)的危險因素，可作為冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防［8］。

大量前瞻性研究顯示，Lp－PLA2高水平與心血管事件的高風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。在MONICA［9］研究中，934名健康45歲～64歲德國男性，其中患有冠脈事件的人群Lp－PLA2平均水平顯著升高，在控制了傳統(tǒng)危險因素和CRP后，Lp－PLA2水平的標(biāo)準(zhǔn)差每升高1，未來發(fā)生冠心病事件的可能性就增加37%。高水平Lp－PLA2（＞290.8μg／L）和高水平CRP（＞3mg／L）聯(lián)合顯著增加未來發(fā)生冠脈事件的風(fēng)險，成為識別高危病人的補(bǔ)充。WOSCOPS［2］是一個用來評估普伐他汀在高膽固醇血癥蘇格蘭男性中應(yīng)用的試驗，在校正年齡、收縮壓、血脂等危險因子和高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、Fbg、WBC等炎性標(biāo)記物后，Lp－PLA2水平的最高五分位數(shù)與最低五分位數(shù)相比發(fā)生CHD風(fēng)險高兩倍多，證明了Lp－PLA2為強(qiáng)有力的炎癥標(biāo)志物。ARIC［10］是一個為期6年的前瞻性隊列研究，對象是12 819例美國健康中年男女，僅在LDL水平＜130mg／dL時，Lp－PLA2與CRP水平升高組具有發(fā)生CHD事件的高風(fēng)險，調(diào)整CRP后冠心病事件風(fēng)險仍顯著增加，Lp－PLA2與CRP均與冠心病獨(dú)立的顯著相關(guān)。在調(diào)整了LDL后，Lp－PLA2的危險預(yù)測能力顯著減弱。Rotterdam研究［11］是前瞻性隊列研究，研究群體是年齡大于55歲的冠心病者和對照組健康人群，采用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析，校正了傳統(tǒng)風(fēng)險因素和炎癥標(biāo)志物后，無論膽固醇水平高低，Lp－PLA2活性最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)相比冠心病事件發(fā)生的風(fēng)險顯著增加，提示Lp－PLA2與發(fā)生冠心病事件風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。Brilakis等［12］結(jié)合冠脈造影評價冠脈病變程度，證明 了-高-水-平-的-Lp－PLA2-與-發(fā)-生-不-良-事件高風(fēng)險相關(guān)，每SD的危險比（HR）是1.28（95%CI：1.06～1.54，P＝0.009），獨(dú)立于傳統(tǒng)危險因素和CRP，在調(diào)整了多變量后仍然顯著。

血漿Lp－PLA2活性與其濃度呈正相關(guān)（r＝0.8 6）［13］。Lp－PLA2的量和活性都能很好地預(yù)測心血管事件風(fēng)險［14］。Lp－PLA2量及活性比較，目前更喜歡用Lp－PLA2量，因為它有獨(dú)立的預(yù)測價值，能更廣泛的預(yù)測不良血管事件，易通過商業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)測定法測得。

3 判斷病變嚴(yán)重程度

Erik Berg Schmidta等［15］對291例患者行冠脈造影結(jié)果進(jìn)行分類，0支、1支、2支、3支血管病變組Lp－PLA2水平分別為205μg／L、217μg／L、217μg／L、230μg／L。因此，可看出三支血管病變組比沒有冠心病組水平明顯升高。在調(diào)整了血脂、年齡和體重指數(shù)后仍具有顯著的意義。

Brilakis等［12］根據(jù)冠脈造影結(jié)果分類為無病變組、弱病變組（10%～50%狹窄組），在三支主干血管中分別有1支、2支、3支血管狹窄至少50%，在無病變組均值是223μg／L，有輕度冠心病組是248μg／L，在1支、2支、3支病變組分別是243μg／L、251μg／L、263μg／L。在更廣泛的病變組水平更高，但在調(diào)整了臨床和血脂后，這個發(fā)現(xiàn)不再具有統(tǒng)計學(xué)意義。

余華等［16］不穩(wěn)定型心絞痛組和心肌梗死組Lp－PLA2活性均顯著高于正常對照組（P＜0.05）。但不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死兩組之間并沒有差別，Lp－PLA2活性隨著冠脈病變支數(shù)和Gensini積分的增加而升高。Lp－PLA2活性能反應(yīng)冠脈病變的穩(wěn)定性，與冠脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。劉甲興等［17］發(fā)現(xiàn)Lp－PLA2活性越高，冠脈病變嚴(yán)重程度越重，兩者明顯相關(guān)。

4 識別殘余風(fēng)險

盡管心血管病患者給予他汀類藥物，抗血小板藥等積極治療，患者仍有很高的殘余風(fēng)險。越來越多的文獻(xiàn)表明，Lp－PLA2識別高心血管病風(fēng)險人群的殘余風(fēng)險的能力。

PROVE IT TIMI－22［18］試驗給予急性冠脈綜合征患者早期降低血LDL，盡管血漿膽固醇水平降低，22.4%患者LDL達(dá)1.6mmol／L，隨訪兩年半發(fā)生急性冠脈綜合征和猝死的危險仍然很高，發(fā)生率是五分之一，早期用Lp－PLA2進(jìn)行危險分層意義不大。但在大劑量他汀類藥物治療急性冠脈綜合征30d后，Lp－PLA2水平較高組再發(fā)心血管事件的危險性升高。在校正多種變量后，兩者顯著獨(dú)立相關(guān)。2006年AHA／ACC更新了冠脈及其他血管疾病的二級預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)，推薦繼續(xù)應(yīng)用2004年ATPⅢ對于極高?；颊咭獙DL降到70mg／dL以下的標(biāo)準(zhǔn)，并提出是否可以用炎癥標(biāo)志物如CRP、Lp－PLA2識別高危患者，即那些已通過積極治療LDL＜100mg／dL但仍可能有大量的殘余風(fēng)險者。

5 進(jìn)行危險分層的再分類

目前的檢測方法常低估心血管病的風(fēng)險，尤其在中等危險組的患者（即有兩個以上傳統(tǒng)危險因素或10年Framingham危險積分是10%～20%），Lp－PLA2的檢驗特別適用于有中等危險組的患者［19］，用于高風(fēng)險患者的再分層進(jìn)行二級預(yù)防。美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)了測定Lp－PLA2的量來篩選心血管事件的高風(fēng)險人群，但尚需大型的臨床試驗來證實(shí)量和活性哪種方法更有效。FDA確認(rèn)Lp－PLA2的量＞235μg／L定義為增高，＜200μg／L定義為低水平，200μg／L～235μg／L定義為臨界增高。有中等危險且Lp－PLA2的水平大于2 0 0 ng／mL被再歸類為有CHD的高危因素，有冠心病或其等位證者并且伴Lp－PLA2水平大于200μg／L考慮為極高風(fēng)險。根據(jù)Lp－PLA2水平，結(jié)合患者的臨床資料，進(jìn)行心血管風(fēng)險分層，確立治療方案。

6 評價治療效果

盡管目前FDA并未允許Lp－PLA2作為直接的治療靶目標(biāo)，要強(qiáng)調(diào)的是Lp－PLA2的水平治療前后的差別可以反應(yīng)病情的變化。

雖然大部分研究支持Lp－PLA2作為一個獨(dú)立的冠心病的危險標(biāo)志物。但是一些研究則持有不同觀點(diǎn)，WHS［20］研究是一隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的前瞻性巢式研究，隨訪3年健康中年婦女，觀察發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。發(fā)現(xiàn)心血管事件組與對照組相比，Lp－PLA2水平顯著升高，在多變量分析后，不再有統(tǒng)計意義。研究者認(rèn)為Lp－PLA2不是婦女心血管風(fēng)險強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)?？紤]與研究群體數(shù)量較小，對象是女性有關(guān)，需要大型試驗來進(jìn)一步明確。

7 小 結(jié)

從炎癥角度出發(fā)，對于識別潛在高風(fēng)險人群并且為新一種治療升高的Lp－PLA2水平能預(yù)測增加的冠脈事件風(fēng)險，獨(dú)立于傳統(tǒng)危險因素與CRP、WBC等炎性標(biāo)志物?？梢栽缙诎l(fā)現(xiàn)易損斑塊，識別殘余風(fēng)險。識別潛在高風(fēng)險人群，進(jìn)行危險再分層，特別是對于中危組患者，早期干預(yù)，積極治療，降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率具有重要價值。以上面論述為基礎(chǔ)，新一種藥物Darapladib特異性的抑制Lp－PLA2，進(jìn)而降低心血管事件，目前正在試驗階段，有望成為一種新的治療途徑。

［1］ Stafforini DM，Mc Intyre TM，Zimmerman GA，et al.Platelet－activating factor acetylhydrolases［J］.J Biol Chem，1997，272：17895－17898.

［2］ Henig NR，Aitken ML，Liu MC，et al.Effect of recombinant human platelet－activating factor acetylhydrolase on allergen－induced asthmatic responses［J］.Am J Respir Crit Care Med，2000，162（2Pt1）：523－527.

［3］ Opal S，Laterre PF，Abraham E，et al.Recombinant human platelet－activating factor acetylhydrolase for treatment of severe sepsis：Results of a phaseⅢ，multicenter，randomized，double－blind，placebo－controlled，clinical trial［J］.Crit Care Med，2004，32：332－341.

［4］ Winkler K，Winkelmann BR，Scharnagl H，et al.Platelet－activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors：The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study［J］.Circulation，2005，111（8）：980－987.

［5］ Winkler K，Hoffmann MM，Winkelmann BR，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2predicts 5－year cardiac mortality independently of established risk factors and adds prognostic information in patients with low and medium high－sensitivity C－reactive protein（the Ludwigshafen risk and cardiovascular health study）［J］.Clin Chem，2007，53：1440－1447.

［6］ Packard CJ，O’Reilly DS，Caslake MJ，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2as an independent predictor of coronary heart disease.West of Scotland Coronary Prevention Study Group［J］.N Engl J Med，2000，343（16）：1148－1155.

［7］ Kolodgie FD，Burke AP，Skorija KS，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26：2523－2529.

［8］ Anderson JL.lipoprotein－associated phospholipase A2：An independent predictor of coronary artery disease events in primary and secondary prevention［J］.Am J Cardiol，2008，101（suppl）：23F－33F.

［9］ Koenig W，Khuseyinova N，Lowel H，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2adds to risk prediction of incident coronary events by C－reactive protein in apparently healthy middle－aged men from the general population：Results from the 14－year follow－up of a large cohort from southern Germany［J］.Circulation，2004，110（14）：1903－1908.

［10］ Ballantyne CM，Hoogeveen RC，Bang H，et al.Lipoprotein－associ－ated phospholipase A2，high－sensitivity C－reactive protein，and risk for incident coronary heart disease in middle－aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）study［J］.Circulation，2004，109（7）：837－842.

［11］ Oei H－HS，Van der Meer IM，Hoffman A，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke：The Rotterdam Study［J］.Circulation，2005，111（5）：570－575.

［12］ Brilakis ES，McConnell JP，Lennon RJ，et al.Association of lipoprotein－associated phospholipase A2levels with coronary artery disease risk factors，angiographic coronary artery disease，and major adverse events at follow－up［J］.Eur Heart J，2005，26（2）：137－144.

［13］ Caslake MJ，Packard CJ，Suckling KE，et al.Lipoprotein－associated phospholipase A2，platelet－activating factor acetylhydrolase：A potential new risk factor for coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2000，150（2）：413－419.

［14］ Garza CA，Montori VM，Mc Connell JP，et al.Association between lipoprotein－associated phospholipase A2and cardiovascular disease：A systematic review［J］.Mayo Clin Proc，2007，82：159－165.

［15］ Erik Berg Schmidta，Wolfgang Koenigb.Lipoprotein－associated phospholipase A2concentrations in plasma are associated with the extent of coronary artery disease and correlate to adipose tissue levels of marine n－3fatty acids［J］.Atherosclerosis，2008，196：420－424.

［16］ 余華，章?lián)P龍.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2活性和急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究［J］.河北北方學(xué)院學(xué)報，2010，27（3）：23－25.

［17］ 劉甲興，鄭興，秦永文，等.脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2活性能反應(yīng)冠狀動可反映冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2006，27（4）：391－395.

［18］ O’Donoghue M，Morrow DA，Sabatine MS，et al.Lp－PLA2and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT TIMI－22（PRavastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection－Thrombolysis in Myocardial Infarction）trial［J］.Circulation，2006，113（14）：1745－1752.

［19］ Davidson MH，Alberts MJ，Anderson JL，et al.Consensus panel recommendation for incorporating Lp－PLA2testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines［J］.Am J Cardiol，2008，101：51F－7F.

［20］ Blake GJ，Dada N，F(xiàn)ox JC，et al.A prospective evaluation of lipoprotein－associated phospholipase A2levels and the risk of future cardiovascular events in women［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38（5）：1302－1306.