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        急性胰腺炎細(xì)胞的死亡方式

        2012-01-21 19:10:42張蓓蓓劉曉湛先保李兆申
        中華胰腺病雜志 2012年5期
        關(guān)鍵詞:腺泡溶酶體線粒體

        張蓓蓓 劉曉 湛先保 李兆申

        ·綜述與講座·

        急性胰腺炎細(xì)胞的死亡方式

        張蓓蓓 劉曉 湛先保 李兆申

        急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)腺泡細(xì)胞有3種死亡形式,即凋亡、自噬及壞死。凋亡有依賴半胱氨酸-天冬氨酸-特異性蛋白酶(Caspase)和非依賴Capase兩種信號(hào)通路,其中以前者為主。依賴Caspase通路即通過線粒體外膜滲透作用和(或)細(xì)胞表面死亡受體通路激活Capase誘導(dǎo)腺泡形成凋亡小體并被吞噬細(xì)胞吞噬。非依賴Caspase通路則可能是通過溶酶體蛋白(如組織蛋白酶D,CatD)的活化而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。自噬是非依賴于吞噬細(xì)胞的自我降解過程,大量胞質(zhì)及細(xì)胞器包被于多層膜結(jié)構(gòu)的自噬空泡(自體吞噬體)中,隨后被溶酶體系統(tǒng)降解(自噬溶酶體)。凋亡及自噬均被認(rèn)為是程序性細(xì)胞死亡,對(duì)AP的影響尚不明確。壞死伴有細(xì)胞成分外溢,可引發(fā)炎癥反應(yīng),對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷。最近對(duì)壞死是否受控也開始有不同的觀點(diǎn)[2]。探討3種細(xì)胞死亡類型和相互關(guān)系,以及對(duì)AP的影響有助于加深我們對(duì)AP病理生理過程的理解。

        一、細(xì)胞凋亡

        凋亡,即I型程序性細(xì)胞死亡,是細(xì)胞自我破壞從而維持穩(wěn)態(tài)的生理過程,也稱為細(xì)胞自殺。凋亡具有不同的形態(tài)學(xué)及生化特征,包括胞質(zhì)皺縮、細(xì)胞器受損、細(xì)胞膜生出泡狀結(jié)構(gòu)、核裂解、DNA片段裂解、磷脂酰絲氨酸暴露、凋亡小體包被裂解片段、巨噬細(xì)胞或其他吞噬細(xì)胞處理裂解細(xì)胞碎片等。整個(gè)過程不會(huì)引起炎癥反應(yīng)[3]。凋亡失調(diào)能引起嚴(yán)重的后果,如癌癥、神經(jīng)退行性變和自身免疫疾患等[3]。在糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺癌等胰腺疾病中凋亡都發(fā)揮了重要的作用[3]。

        凋亡由細(xì)胞表面死亡受體途徑或線粒體途徑所誘導(dǎo)[3]。Caspase作為凋亡通路的核心有以下幾個(gè)特征:(1)半胱氨酸殘基作為催化部位活化;(2)底物天冬氨酸殘基特異性裂解;(3)非活性酶原合成。Caspase底物包括:凋亡和炎癥調(diào)節(jié)因子、蛋白激酶和其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核結(jié)構(gòu)蛋白、修復(fù)酶和管家酶及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子等。目前已知的凋亡途徑有兩條:(1)外源性通路,由細(xì)胞表面受體(如FAS介導(dǎo)的Caspase 8或Caspase10)啟動(dòng)及隨后Caspase 3活化而觸發(fā);(2)內(nèi)源性通路,如細(xì)胞毒性T細(xì)胞使線粒體外膜滲漏,造成細(xì)胞色素C(cytochromeC,CytC)的釋放并活化下游效應(yīng)Capases。凋亡是主動(dòng)的耗能過程,線粒體一旦不能提供足夠的ATP,凋亡就會(huì)受到抑制而啟動(dòng)壞死。凋亡可由多種刺激誘發(fā),研究發(fā)現(xiàn)Caspase通路中凋亡X-連接抑制劑(X-linked inhibitor of apoptosis,XIAP)和受體間蛋白(receptor-interacting protein,RIP)在AP細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。大鼠雨蛙素誘導(dǎo)的急性水腫性胰腺炎(AEP)模型中,Caspase迅速活化,XIAP活性下降,而急性壞死性胰腺炎(ANP)模型中,Caspase被阻斷,XIAP未降解,提示XIAP通過抑制凋亡加重了AP。凋亡起到保護(hù)作用,而壞死加劇了病理過程。因此,ANP時(shí)壞死多,凋亡少,而AEP時(shí)則反之[4]。

        對(duì)于外源性通路,Caspase 8由死亡結(jié)構(gòu)域受體與Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD)相互作用被激發(fā)而最先啟動(dòng)。Caspase 8的自動(dòng)催化活化和死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)寡聚體是細(xì)胞死亡啟動(dòng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。Caspase 10和Caspase 2也參與其中,但作用仍不清楚[3]。Caspase 8活化后有兩條路徑:I型通路中Caspase 3和Caspase 7加工和活化,通過裂解不同的底物,包括其他的Caspase擴(kuò)大級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Ⅱ型通路中Caspase 8裂解胞質(zhì)促凋亡Bcl-2家族成員Bid并向線粒體轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致促凋亡Bcl-2家族成員Bax和Bak寡聚化后CytC被釋放并誘導(dǎo)凋亡小體形成,其后途徑與內(nèi)源性相似[5-7]。

        內(nèi)源性通路中,Ca2+依賴性的線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的開放是CytC釋放到胞質(zhì)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CytC一旦被釋放,凋亡肽酶激活因子1和促Caspase 9因子形成凋亡體,激活Caspase 9、Caspase 3,裂解特異凋亡靶目標(biāo)引起細(xì)胞死亡。最近有證據(jù)顯示缺少腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(adenine nucleotide translocator ,ANT)的亞型使MPTP在誘導(dǎo)凋亡中的作用受到質(zhì)疑。環(huán)孢素D基因缺失的鼠模型不能形成環(huán)孢素A依賴的MPTP,但仍能受到不同凋亡信號(hào)的刺激而死亡[8]。

        Ca2+信號(hào)的過度增高被認(rèn)為是啟動(dòng)AP的核心[9]。目前研究認(rèn)為,Ca2+濃度的振蕩引發(fā)凋亡[10],而持續(xù)的升高引發(fā)壞死[11]。生理?xiàng)l件下,受刺激的細(xì)胞內(nèi)局部Ca2+濃度增加產(chǎn)生NADPH,隨后該中介物燃燒ATP,使分泌減少。而細(xì)胞整體持續(xù)的Ca2+濃度增加使ATP濃度劇烈下降。Ca2+受到第二信使包括三磷酸肌醇(IP3)、煙酸腺嘌呤二核苷酸(NAADP)、環(huán)腺苷二磷酸核糖(cADPR)的精確調(diào)控,使分泌局限在腺泡細(xì)胞的頂膜側(cè),線粒體周圍的緩沖系統(tǒng)限制Ca2+信號(hào)擴(kuò)散到基底膜,高爾基體也可能參與其中。利用抑制劑或基因敲除動(dòng)物的AP模型已證明磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通過抑制肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶介導(dǎo)了Ca2+濃度的持續(xù)上升。利用Ca2+螯合劑(BAPTA)阻斷Ca2+升高即可阻止CCK的強(qiáng)刺激、膽汁酸及乙醇誘導(dǎo)的胰腺腺泡細(xì)胞的酶原激活。

        二、自噬

        自噬至少有3種形式:(1)大分子吞噬作用;(2)分子蛋白介導(dǎo)的自噬;(3)小細(xì)胞自噬。自噬通常指的是大分子吞噬作用,是細(xì)胞為適應(yīng)環(huán)境的自我保護(hù)現(xiàn)象[12],可維持細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài),如蛋白和細(xì)胞器的更新。當(dāng)細(xì)胞需要更多的能量時(shí)自噬會(huì)迅速上調(diào)。生理?xiàng)l件下饑餓可誘發(fā)自噬。目前研究酵母基因中發(fā)現(xiàn)超過20種自噬相關(guān)基因(ATG)參與自體吞噬體的形成。自噬降解長(zhǎng)壽命蛋白和細(xì)胞器,為細(xì)胞再循環(huán)提供所需材料。酵母菌自噬基因缺失的突變株在無氮源的饑餓條件下不能存活即是一個(gè)例證。待降解的細(xì)胞器先被自體吞噬體包被(雙層膜的囊泡),再與次級(jí)內(nèi)體(endosome)融合,最終與溶酶體融合成自噬溶酶體[13]。融合步驟依賴于溶酶體相關(guān)膜蛋白(Lamp-2)介導(dǎo)。自噬溶酶體中起降解作用的主要是組織蛋白酶家族(Cat)。Cat通過一系列的溶蛋白酶裂解過程被激活。首先其被加工為單鏈形式,再裂解為重鏈和輕鏈并形成非共價(jià)復(fù)合物(雙鏈形式),這標(biāo)志著酶的成熟。成熟的Cat通常出現(xiàn)在溶酶體中,一部分也可存在于溶酶體前體。不同AP模型(精氨酸或雨蛙素)中觀察到Cat L單鏈或雙鏈堆積,Cat B數(shù)量下降。Cat L的作用是降解胰蛋白酶原或胰蛋白酶,而Cat B激活胰蛋白酶原。由此推測(cè)Cat L和Cat B的失衡導(dǎo)致了腺泡細(xì)胞早期事件的發(fā)生。利用Cat非特異抑制劑亮肽素(leupeptin)可引起腺泡細(xì)胞大的自噬空泡的堆積[14],提示Cat在胰蛋白酶原激活和空泡形成中均有重要作用。

        自噬又可分為選擇性與非選擇性兩種形式。饑餓等應(yīng)激誘發(fā)的是非選擇性自噬[12]。當(dāng)胞內(nèi)存在高能量信號(hào)如氨基酸及胰島素信號(hào)時(shí)可活化mTOR(一種促進(jìn)蛋白合成的激酶)而抑制自噬。當(dāng)mTOR活化減少時(shí)自噬上調(diào)以應(yīng)對(duì)營養(yǎng)剝奪。而缺氧時(shí)線粒體選擇性自噬(mitophagy)及非選擇性自噬均存在。

        自噬在AP中的作用尚未明確,其爭(zhēng)議在于激活自噬的意義是加速細(xì)胞能量營養(yǎng)補(bǔ)充從而有益于細(xì)胞存活或及時(shí)提供ATP使細(xì)胞應(yīng)激時(shí)啟動(dòng)凋亡以減輕損傷,還是使胰蛋白酶原激活而直接損傷腺泡。Atg 5是一種重要的自噬誘導(dǎo)蛋白,一項(xiàng)關(guān)于敲除Atg 5基因的小鼠模型的研究提出過度自噬可能誘發(fā)腺泡細(xì)胞胰蛋白酶原的激活[15]?;蚯贸驝CK誘導(dǎo)的AP炎癥程度減輕,提示自噬的破壞作用。利用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)建立AP模型發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶原活化受阻。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[12]將AP模型和饑餓模型比較,發(fā)現(xiàn)兩者都存在自噬現(xiàn)象,但AP模型溶酶體降解受抑,自噬延緩。自噬溶酶體降解能力的下降是由于溶酶體中的水解酶活力下降。在該研究中還證實(shí)空泡的堆積與自噬受抑相關(guān)。AP模型中的空泡在數(shù)量和體積上都較饑餓模型增大,推測(cè)空泡可能是自噬激活或自噬紊亂造成的結(jié)果。雷帕霉素(rapamycin)通過抑制阻斷自噬起始階段的激酶mTOR誘導(dǎo)自噬沒有使胰酶活化的基礎(chǔ)水平提高,這一現(xiàn)象說明自噬活化本身不能誘導(dǎo)胰蛋白酶的激活。利用免疫組化觀察AP胰蛋白酶原激活的部位,發(fā)現(xiàn)自噬標(biāo)記物L(fēng)C3-Ⅱ和溶酶體標(biāo)記物L(fēng)AMP-2部分共定位于胰蛋白酶原激活肽TAP部位,這表明自噬空泡形成一個(gè)獨(dú)立的區(qū)域,是胰蛋白酶原活化的部位[12]。

        三、壞死

        壞死是一種無凋亡和自噬特征的死亡方式,通常認(rèn)為不受調(diào)控。但最近研究發(fā)現(xiàn)壞死的發(fā)生過程也可能受到嚴(yán)密調(diào)控。在損傷信號(hào)作用下,腺泡細(xì)胞線粒體功能下降、活性氧產(chǎn)生增強(qiáng)、ATP消耗、蛋白水解酶或組織蛋白酶分解蛋白和早期質(zhì)膜破裂等壞死的過程均受到調(diào)控。因此,壞死也可定義為程序性細(xì)胞死亡。其依據(jù)包括:首先,涉及軟骨細(xì)胞(chrondrocytes)死亡的骨生長(zhǎng)長(zhǎng)度的控制、小腸上皮細(xì)胞保持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)等均有壞死參與;其次,壞死由特殊質(zhì)膜受體與生理配體觸發(fā),提示存在特殊信號(hào)通路介導(dǎo)壞死;第三,壞死信號(hào)易感性可受先天及后天因素調(diào)節(jié),例如不同品系鼠對(duì)腦缺血的敏感性不同,不同年齡和大腦不同區(qū)域的敏感性也不同;第四,抑制一些酶能阻斷壞死,提示這些酶在死亡進(jìn)程中扮演確定的推助作用;第五,Caspase能改變細(xì)胞死亡形式從Ⅰ型凋亡到Ⅱ型自噬或到Ⅲ型壞死。在觀察鼠胚胎腎永生細(xì)胞(IBMK細(xì)胞)時(shí)發(fā)現(xiàn),抑制基因敲除促凋亡蛋白Bax和Bak或過表達(dá)抗凋亡蛋白Bcl-2,同時(shí)抑制線粒體膜滲透性作用能引起凋亡向自噬的轉(zhuǎn)變。而轉(zhuǎn)染組成功活化Akt蛋白激酶或基因敲除編碼促自噬Beclin-1蛋白的等位基因可抑制自噬,使自噬向壞死轉(zhuǎn)變[16]。小鼠胚胎成纖維細(xì)胞受依托泊苷刺激時(shí),敲除Bax和Bak基因同時(shí)缺少自噬蛋白如Atg 5可導(dǎo)致細(xì)胞壞死延遲[17]。壞死可能是特殊信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),也可能是凋亡受抑的表現(xiàn),并推測(cè)凋亡和自噬都是在壞死基礎(chǔ)上進(jìn)化衍生出來的。在細(xì)胞急性死亡模型中,PARP、RIP1、CypD、calpains及Cat受抑可抑制壞死。在AP模型中采用恩貝酸阻斷XIAP促進(jìn)凋亡,可減輕壞死和炎癥,此與Caspase介導(dǎo)的RIP1裂解相關(guān)[18]。

        四、AP時(shí)自噬、凋亡、壞死之間的關(guān)系

        目前有實(shí)驗(yàn)證實(shí)凋亡基因缺失模型中自噬阻止了壞死的發(fā)生。一項(xiàng)研究[19]采用乙醇和內(nèi)毒素聯(lián)合建立AP模型后通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Lamp-2(參與自體吞噬體與溶酶體融合)和Gramp-92(顆粒相關(guān)蛋白)等幾種溶酶體膜蛋白的消失,并觀察到自體吞噬體的堆積和自噬溶酶體的缺乏,降低了ATP水平,導(dǎo)致凋亡向壞死的轉(zhuǎn)變。該研究認(rèn)為內(nèi)毒素誘導(dǎo)的AP中自噬后期進(jìn)程受到抑制,導(dǎo)致胰腺腺泡的空泡形成。此模型進(jìn)一步證實(shí)溶酶體膜蛋白在自噬形成過程中的關(guān)鍵作用。然而此研究并沒有闡明凋亡和自噬在AP中的聯(lián)系。凋亡和自噬是協(xié)同、疊加還是拮抗,以及各自導(dǎo)向壞死的通路尚待探討。

        自噬對(duì)凋亡促進(jìn)或抑制取決于外界條件[20]。PUMA(p53-inducible BH3-only protein)或Bax誘導(dǎo)的線粒體選擇性靶點(diǎn)自噬能促進(jìn)凋亡[21],而乳腺癌細(xì)胞DNA受損使自噬延緩其凋亡過程[22]。最近熱休克線粒體變化的研究[19]探討了自噬與凋亡的關(guān)系。自噬是線粒體受損后被清除的通路,熱休克后線粒體去極化啟動(dòng)選擇性自噬也稱Mitophagy。Mitophagy通過減少CytC的釋放和下游Caspase的活化使熱休克誘導(dǎo)的凋亡被阻斷,這證明了自噬對(duì)凋亡的抑制作用及對(duì)細(xì)胞的保護(hù)角色。Bcl-2家族在自噬的調(diào)節(jié)方面扮演雙重角色。抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w和Mcl-1抑制自噬,而促凋亡蛋白BNIP3、Bad、Bik、Noxa、Puma和BimEL能誘導(dǎo)自噬[23]。然而不同模型中自噬及凋亡的意義并不相同。在一項(xiàng)研究中專門對(duì)比了雨蛙素及精氨酸誘導(dǎo)的AP模型中凋亡蛋白及自噬蛋白的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)促凋亡基因Bax、Bcl-1及凋亡相關(guān)蛋白Capn-2、5在雨蛙素模型中明顯高于精氨酸組,抗凋亡蛋白Bcl-2則較精氨酸組明顯減少。微管相關(guān)蛋白1輕鏈Map1lc3a(自噬標(biāo)記蛋白)在雨蛙素組也高于精氨酸組[25]。這說明雨蛙素模型易于引發(fā)凋亡和自噬。在一項(xiàng)乙醇聯(lián)合脂多糖LPS誘導(dǎo)的AP模型中觀察到,乙醇聯(lián)合LPS與LPS單純注射相比,抑制了Caspase 3、Caspase 9的活化,即抑制了凋亡,同時(shí)檢測(cè)到LC3-Ⅱ增加。微管相關(guān)蛋白1輕鏈(LC3-Ⅰ)通常存在于胞質(zhì)中,自噬時(shí)通過palmitoylate(棕櫚酰化)形成膜結(jié)合LC3-Ⅱ并與自體吞噬體相關(guān),意味著自體吞噬體的堆積,即向自體溶酶體的轉(zhuǎn)化受到干擾。這說明LPS聯(lián)合乙醇模型中凋亡和自噬同時(shí)受到抑制[25]。

        綜上所述,AP腺泡細(xì)胞受到各種打擊,通過不同通路產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。不同的死亡方式對(duì)機(jī)體預(yù)后影響差別很大。在不能避免病因打擊的情況下,采取哪些方法誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞減少炎癥反應(yīng)是應(yīng)努力解決的難題。凋亡、自噬及壞死被認(rèn)為是AP中的3種細(xì)胞死亡形式,壞死目前被認(rèn)為是炎癥的啟動(dòng)者,而凋亡和自噬對(duì)腺泡有保護(hù)作用。鑒于三者間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜,闡明并調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡信號(hào)向凋亡和自噬轉(zhuǎn)變是探索新的AP防治手段的方向。

        [1] Kagedal K, Zhao M, Svensson I,et al. Sphingosine-induced apoptosis is dependent on lysosomal proteases. Biochem J, 2001,359:335-343.

        [2] Golstein P, Kroemer G. Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem Sci, 2007, 32: 37-43.

        [3] Degterev A, Boyce M, Yuan J. A decade of caspases. Oncogene, 2003 ,22: 8543-8567.

        [4] Mareninova OA,Sung KF,Hong P,et al.Cell death in pancreatitis: caspases protect from necrotizing pancreatitis. J Biol Chem,2006,281:3370-3381.

        [5] Lomberk G, Urrutia R. Primers on molecular pathways-caspase pathway. Pancreatology, 2009,9:6-8.

        [6] Li H, Zhu H, Xu CJ, et al. Cleavage of BID by caspase-8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell ,1998,94: 491-501.

        [7] Luo X, Budihardjo I, Zou H, et al. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors. Cell ,1998,94:481-490.

        [8] Criddle DN, Gerasimenko JV, Baumgartner HK, et al. Calcium signalling and pancreatic cell death: apoptosis or necrosis? Cell Death and Diff,2007,14,1285-1294.

        [9] Ward JB, Petersen OH, Jenkins SA,et al. Is an elevated concentration of acinar cytosolic free ionised calcium the trigger for acute pancreatitis? Lancet ,1995,346:1016-1019.

        [10] Gerasimenko JV, Gerasimenko OV, Palejwala A, et al. Menadione-induced apoptosis: roles of cytosolic Ca(2+) elevations and the mitochondrial permeability transition pore. J Cell Sci,2002,115:485-497.

        [11] Criddle DN, Raraty MG, Neoptolemos JP, et al. Ethanol toxicity in pancreatic acinar cells: mediation by nonoxidative fatty acid metabolites. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101:10738-10743.

        [12] Mareninova OA, Hermann K, French SW, et al. Impaired autophagic flux mediates acinar cell vacuole formation and trypsinogen activation in rodent models of acute pancreatitis. J Clin Invest,2009,119:3340-3355.

        [13] Bohley P,Seglen PO. Proteases and proteolysis in the lysosome. Experientia,1992,48:151-157.

        [14] Kovács J, László L, Kovács AL. Regression of autophagic vacuoles in pancreatic acinar, seminal vesicle epithelial, and liver parenchymal cells: a comparative morphometric study of the effect of vinblastine and leupeptin followed by cycloheximide treatment. Exp Cell Res,1988,174:244-251.

        [15] Hashimoto D, Ohmuraya M, Hirota M, et al. Involvement of autophagy in trypsinogen activation within the pancreatic acinar cells. J Cell Biol,2008,181:1065-1072.

        [16] Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, et al. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis. Cancer Cell ,2006,10:51-64.

        [17] Shimizu S, Kanaseki T, Mizushima N, et al. A role of Bcl-2 family of proteins in nonapoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes. Nat Cell Biol,2004,6:1221-1228.

        [18] Golstein P, Kroemer G. Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem Sci,2006,32:37-43.

        [19] Yang Y, Xing D, Zhou F,et al. Mitochondrial autophagy protects against heat shock-induced apoptosis through reducing cytosolic cytochrome c release and downstream caspase-3 activation. Biochem Biophys Res Commun,2010,395:190-195.

        [20] Kondo Y, Kondo S. Autophagy and cancer therapy. Autophagy,2006,2:85-90.

        [21] Yee KS, Wilkinson S, James J, et al. PUMA-and Bax-induced autophagy contributes to apoptosis. Cell Death Differ,2009,16:1135-1145.

        [22] Abedin MJ, Wang D, McDonnell MA,et al. Autophagy delays apoptotic death in breast cancer cells following DNA damage. Cell Death Differ,2007,14:500-510.

        [23] Yang Z, Klionsky DJ. Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation. Curr Opin Cell Biol ,2010,22:124-131.

        [24] Nakada S, Tsuneyama K, Kato I, et al. Identification of candidate genes involved in endogenous protection mechanisms against acute pancreatitis in mice. Biochem Biophys Res Commun,2010,391:1342-1347.

        [25] Fortunato F, Bürgers H, Bergmann F,et al. Impaired autolysosome formation correlates with lamp-2 depletion: role of apoptosis, autophagy, and necrosis in pancreatitis. Gastroenterology,2009,137:350-360.

        10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.026

        上海市自然科學(xué)基金課題資助(18ZR1447600)

        200433 上海,第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

        李兆申,Email:zhsli@81890.net

        2011-05-23)

        (本文編輯:屠振興)

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        免疫組化抗體CPA1對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞癌的診斷具有高敏感性和特異性
        棘皮動(dòng)物線粒體基因組研究進(jìn)展
        線粒體自噬與帕金森病的研究進(jìn)展
        溶酶體功能及其離子通道研究進(jìn)展
        生物化工(2021年2期)2021-01-19 21:28:13
        溶酶體及其離子通道研究進(jìn)展
        生物化工(2020年1期)2020-02-17 17:17:58
        高中階段有關(guān)溶酶體的深入分析
        讀與寫(2019年35期)2019-11-05 09:40:46
        淺談溶酶體具有高度穩(wěn)定性的原因
        艾塞那肽誘導(dǎo)大鼠胰腺腺泡細(xì)胞損傷機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究
        NF-κB介導(dǎo)線粒體依賴的神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑
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