德弗羅佐

早期藥物干預(yù)能夠預(yù)防2型糖尿病發(fā)生

德弗羅佐

在美國(guó)，大約有2.1千萬(wàn)例2型糖尿病患者，而糖耐量減低（IGT）的人數(shù)則是其兩倍。接近40%～50%的糖耐量減低患者在一生之中會(huì)進(jìn)展為2型糖尿病。因此，治療患有IGT的高危人群，防止2型糖尿病發(fā)生，具有重要的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。雖然減輕體重能有效減少I(mǎi)GT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，卻理想的體重減輕常常難以達(dá)到和維持。而且，即使體重得到有效降低，仍然有40%～50%的IGT患者會(huì)進(jìn)展為2型糖尿病。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，IGT患者接受口服降糖藥，改善胰島素敏感性，且保護(hù)胰島β細(xì)胞功能——IGT和2型糖尿病特征性的病理生理異?！硷@示出可以阻止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。多個(gè)研究一致性地觀察到噻唑烷二酮藥物的2型糖尿病預(yù)防作用（Troglitazone in the Prevention of Diabetes [TRIPOD], Pioglitazone in the Prevention of Diabetes [PIPOD], Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication [DREAM], and Actos Now for the Prevention of Diabetes [ACT NOW]），可減少50%～70%的IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。在美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）中，二甲雙胍使2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少了31%，同時(shí)被美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦用于治療IGT高危人群。因?yàn)榇蟛糠諭GT患者完全或幾乎完全處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，已喪失70%～80%的β細(xì)胞功能，有10%的幾率發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變，所以，我們應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物的聯(lián)合干預(yù)。

在美國(guó)，2型糖尿病患病率為7%，影響到2.1千萬(wàn)人。因?yàn)橐韵露喾N因素，過(guò)去幾十年，2型糖尿病的患病率急劇增大。1）人群壽命增加；2）肥胖患病率增加；3）運(yùn)動(dòng)減少；4）2型糖尿病高危的少數(shù)族裔人口快速增長(zhǎng)。2型糖尿病患者面臨著嚴(yán)峻的微血管和大血管并發(fā)癥高發(fā)病率和死亡率。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）評(píng)估2007年糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的花費(fèi)是1,740億美元，而且最近研究評(píng)估到了2050年糖尿病的相關(guān)費(fèi)用將超過(guò)2倍。

來(lái)自糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）以及其他研究的結(jié)果已經(jīng)明確了高血糖是微血管并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素，以及大血管并發(fā)癥的次要因素。因此，對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，更加強(qiáng)調(diào)在沒(méi)有嚴(yán)重的副作用前提下，應(yīng)盡可能獲得正常的血糖控制。然而，美國(guó)糖尿病患者平均的血糖控制仍未達(dá)標(biāo)。而且一旦空腹血糖明顯增高，伴隨而來(lái)的是持續(xù)的β細(xì)胞功能衰退。因?yàn)榇蟛糠?型糖尿病的致殘率和死亡率升高源于長(zhǎng)期并發(fā)癥，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防將對(duì)人文、社會(huì)、醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大的有利影響?？紤]到這些，我們有理由在2型糖尿病自然病程的早期即進(jìn)行干預(yù)，采取針對(duì)逆轉(zhuǎn)在糖尿病前期呈現(xiàn)且最終導(dǎo)致顯性糖尿病的特異性病理生理缺陷的措施。這個(gè)方法需要具備：1）對(duì)于面臨今后可能發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病前期個(gè)體的識(shí)別能力；2）能夠逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致2型糖尿病的病理性紊亂的干預(yù)手段。預(yù)防達(dá)到糖尿病診斷水平的高血糖有望阻止或減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生率。然而糖耐量減低（IGT）/空腹血糖受損（IFG）個(gè)體僅有中等升高的血糖水平，并且葡萄糖是心血管疾病相對(duì)較弱的危險(xiǎn)因素。因此，可能是其它心血管因素導(dǎo)致了大血管疾病發(fā)生率的增加。降低A1C水平本身可能并不能減少心血管并發(fā)癥，除非用于治療IGT/ IFG的藥物獨(dú)立于血糖降低效應(yīng)之外，能夠糾正已知的心血管危險(xiǎn)因素。

已知的2型糖尿病危險(xiǎn)因素包括家族史、肥胖、胰島素抵抗（代謝）綜合征組分（血脂紊亂、高血壓、內(nèi)臟型肥胖、IGT、凝血異常、內(nèi)皮功能紊亂）、胰島素抵抗和高胰島素血癥、胰島素分泌功能受損、妊娠期糖尿病、多囊卵巢綜合征、IGT、IFG和高危種族。在已知的糖尿病危險(xiǎn)因素中，β細(xì)胞衰退和胰島素抵抗具有極大的2型糖尿病預(yù)測(cè)作用。IGT和IFG是2型糖尿病的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)。大約50%的IGT個(gè)體在一生中會(huì)進(jìn)展為2型糖尿病，每年進(jìn)展為2型糖尿病的發(fā)生率波動(dòng)在2.3%～11%（決定于特定的人群），而美國(guó)大約4.1千萬(wàn)人患有IGT。ADA認(rèn)為A1C水平在5.7%～6.4%之間是糖尿病危險(xiǎn)范圍。然而，爭(zhēng)論存在于在這一范圍的A1C值如何預(yù)測(cè)將來(lái)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。IGT進(jìn)展為2型糖尿病的其他危險(xiǎn)因素包括肥胖（尤其是內(nèi)臟型肥胖）、空腹血糖＞90～95mg/dL以及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)血糖濃度總和處于IGT人群的前五十百分位數(shù)。年齡、炎癥標(biāo)志物（超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-6）、脂聯(lián)素和鐵蛋白都被證實(shí)可預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)選擇具有一個(gè)或多個(gè)其他糖尿病危險(xiǎn)因素的IGT人群，美國(guó)糖尿病預(yù)防項(xiàng)目（DPP）證實(shí)了一個(gè)IGT到2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率約為11%。一項(xiàng)類(lèi)似的高轉(zhuǎn)化率呈現(xiàn)在DREAM研究中。在TRIPOD中，妊娠期糖尿病婦女糖尿病年轉(zhuǎn)變率為12.4%。ACT NOW 研究中，安慰劑組IGT發(fā)展為2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率略低，為6.0%。

界定了2型糖尿病的高危人群，我們有必要對(duì)其進(jìn)行干預(yù)：1）逆轉(zhuǎn)已知導(dǎo)致IGT/IFG個(gè)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡的病理機(jī)制；2）可耐受地、安全地以及理想地減少I(mǎi)GT個(gè)體的心血管疾病危險(xiǎn)。在接下來(lái)的部分，我們將簡(jiǎn)要評(píng)述2型糖尿病的病因，從而提供一個(gè)合理的藥物干預(yù)策略。

2 型糖尿病的病因?qū)W

2 型糖尿病是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果?？崭垢哐牵ā?26mg/dL）的糖尿病患者，盡管哪一種缺陷作為主要異常因素存在爭(zhēng)議，胰島素抵抗和胰島素分泌功能受損都是特異性特征。目前證據(jù)支持2型糖尿病分兩步發(fā)展。第一步，糖耐量正常（NGT）的個(gè)體進(jìn)展到以胰島素抵抗為主的IGT。第二步，隨著β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，IGT惡化為2型糖尿病。IGT進(jìn)展為2型糖尿病也與進(jìn)一步的胰島素敏感性減退有關(guān)。

胰島素抵抗

胰島功能受損是2型糖尿病的特異性特征，包括肝臟、肌肉和脂肪組織。胰島素抵抗在2型糖尿病發(fā)生前就存在，并起到關(guān)鍵作用。因此，2型糖尿病個(gè)體的NGT一級(jí)親屬（糖尿病高危人群）明顯對(duì)胰島素抵抗。類(lèi)似地，IGT人群也對(duì)胰島素抵抗，同時(shí)表現(xiàn)出代償性高胰島素血癥。高胰島素血癥，反映潛在的胰島素抵抗，在2型糖尿病高發(fā)病率人群（高加索人、墨西哥裔美國(guó)人、瑙魯人、日本裔美國(guó)人和皮馬印第安人）中很常見(jiàn)，可預(yù)測(cè)IGT和2型糖尿病的發(fā)生。大量證據(jù)支持胰島素抵抗的遺傳因素，并因包括體重增加、運(yùn)動(dòng)減少和年齡增加在內(nèi)的環(huán)境因素而惡化。

總之，胰島素抵抗是2型糖尿病的共同特征，發(fā)生在IGT個(gè)體以及具有2型糖尿病遺傳傾向的NGT個(gè)體病程早期。因此，旨在提高IGT個(gè)體胰島素敏感性的干預(yù)可能有效阻止或延遲IGT進(jìn)展為2型糖尿病。

胰島素分泌受損

盡管胰島素抵抗是導(dǎo)致NGT進(jìn)展為IGT直至2型糖尿病的主要致病因素，直到β細(xì)胞功能不能代償胰島素抵抗時(shí)血糖控制才會(huì)惡化。最終，β細(xì)胞功能衰退導(dǎo)致IGT進(jìn)展為2型糖尿病。在IGT人群中，OGTT 2小時(shí)較低的血清胰島素濃度預(yù)示任何種族IGT人群進(jìn)展為2型糖尿病。當(dāng)空腹血糖超過(guò)100～110mg/dL，第一時(shí)相胰島素分泌降低是IGT人群的共同點(diǎn)，受損的第一時(shí)相胰島素分泌也意味著進(jìn)展為糖尿病。β細(xì)胞功能不全是原發(fā)的還是繼發(fā)于糖毒性或脂毒性或腸促胰島素缺陷，這依然存在爭(zhēng)論。值得注意的是，即使在NGT范圍，β細(xì)胞功能是NGT進(jìn)展為IGT，繼而進(jìn)展為2型糖尿病的最佳預(yù)測(cè)因子。一旦顯性2型糖尿病發(fā)生，不論采用何種高血糖治療方式（二甲雙胍、磺脲類(lèi)、胰島素），β細(xì)胞功能都會(huì)日益衰退。包括遺傳易感性、導(dǎo)致胰島素分泌增多的胰島素抵抗、糖毒性、脂毒性、受損的腸促胰素釋放、胰島胰淀素積累以及減少的β細(xì)胞數(shù)量在內(nèi)的多種因素都被認(rèn)為是導(dǎo)致β細(xì)胞損害的因素。理想情況下，旨在阻止IGT進(jìn)展為2型糖尿病的干預(yù)措施應(yīng)該能延遲或阻止β細(xì)胞功能衰退的發(fā)展。β細(xì)胞功能衰退的開(kāi)始和嚴(yán)重程度在糖尿病病程的很早期就已存在，這比之前的認(rèn)識(shí)要更為嚴(yán)重。在兩項(xiàng)大型研究——圣安東尼奧代謝研究和退伍軍人管理局遺傳流行病學(xué)研究，259例IGT患者、201例2型糖尿病患者和318例NGT者接受OGTT胰島素或C肽測(cè)量和正葡萄糖胰島素鉗夾試驗(yàn)。IGT患者按照OGTT 2h血糖值被分為三組（140～159、160～179和180～199mg/ dL）。伴隨OGTT 2h血糖升高，血清胰島素水平一開(kāi)始升高，進(jìn)而逐漸降低。然而血清胰島素水平不能提供準(zhǔn)確的β細(xì)胞功能。β細(xì)胞受血糖升高的刺激而引起血清胰島素增加，這個(gè)反應(yīng)受胰島素抵抗嚴(yán)重程度的調(diào)節(jié)。胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)（等于胰島素×胰島素敏感性）是β細(xì)胞功能定量的金標(biāo)準(zhǔn)。在NGT范圍（2h血糖＜100mg/dL vs. 2h血糖120～139mg/dL），類(lèi)似于瘦者與肥胖或超重人群，β細(xì)胞功能減退50%～60%（圖1）。IGT上三分位數(shù)組β細(xì)胞功能衰減70%～80%。Butler研究提示糖尿病前期個(gè)體β細(xì)胞功能衰退與嚴(yán)重的β細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)。

旨在預(yù)防2型糖尿病的干預(yù)

IGT代表NGT進(jìn)展為2型糖尿病的第一步。ADA認(rèn)為IFG和IGT是糖尿病前期狀態(tài)。因?yàn)槭軗p的β細(xì)胞功能和胰島素抵抗是IGT/IFG特異性特征，保護(hù)β細(xì)胞功能和改善胰島素抵抗的干預(yù)最可能阻止或減緩IGT進(jìn)展為糖尿病。

飲食和運(yùn)動(dòng)

肥胖和不運(yùn)動(dòng)是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素。肥胖是導(dǎo)致過(guò)去20年2型糖尿病發(fā)病率和患病率顯著增加最重要的因素。體重增加和不運(yùn)動(dòng)引起胰島素抵抗。相反地，體重減輕和運(yùn)動(dòng)提高非糖尿病和糖尿病患者的胰島素敏感性和改善其葡萄糖耐量。四項(xiàng)大型前瞻性研究證實(shí)，飲食控制和運(yùn)動(dòng)的治療方案可減少I(mǎi)GT進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的行為干預(yù)項(xiàng)目最大的問(wèn)題在于難以長(zhǎng)期維持體重減輕和增加體力活動(dòng)。在美國(guó)的DPP研究中，盡管啟用了HELP計(jì)劃，但體重減輕在項(xiàng)目結(jié)束后極大地反彈（圖1A）。DPP項(xiàng)目生活方式干預(yù)的基本組成見(jiàn)表1。長(zhǎng)期維持這種干預(yù)的困難不應(yīng)該令人吃驚的。Look AHEAD研究，類(lèi)似于DPP，顯示第1年明顯的體重減輕，然而盡管繼續(xù)的強(qiáng)化干預(yù)和隨訪，隨后的3年體重重新增加。體重再增加是大部分體重減輕項(xiàng)目的特異性特征，不論節(jié)食干預(yù)的類(lèi)型如何。同樣的，藥物干預(yù)獲得的體重減輕，一旦藥物中止后大部分體重會(huì)重新回來(lái)?？刂骑嬍呈沟皿w重減輕之后，受試者被隨機(jī)分配到安慰劑組和西布曲明組，安慰機(jī)組個(gè)體在24月后重新獲得曾經(jīng)減輕的體重，然而分配到西布曲明組的個(gè)體維持減輕的體重（圖1B）。我們?cè)诶前嘀杏^察到了類(lèi)似的結(jié)果（圖1C）。

試圖將DPP結(jié)果應(yīng)用到臨床實(shí)踐是有困難的。最近芬蘭的一個(gè)社區(qū)研究，2,797高風(fēng)險(xiǎn)人群入組糖尿病預(yù)防項(xiàng)目，設(shè)計(jì)目的是減輕5%～7%的體重。只有三分之一的參與者成功減輕體重＞2.5%。最后，盡管體重減輕有效減低了IGT個(gè)體的糖尿病發(fā)病率，但糖尿病風(fēng)險(xiǎn)減低也僅為50%～60%。因此，盡管成功的減輕體重，仍有40%～50%的IGT個(gè)體將進(jìn)展為2型糖尿病，這提示單獨(dú)依靠生活方式干預(yù)不足以阻止大部分IGT個(gè)體進(jìn)展到2型糖尿病。

總之，雖然初始體重減輕可以通過(guò)強(qiáng)化飲食干預(yù)獲得，即便嚴(yán)密監(jiān)督和頻繁隨訪，一旦干預(yù)項(xiàng)目停止，體重再增加則是必然。而且，即使體重明顯減輕，40%～50%的IGT個(gè)體仍會(huì)進(jìn)展到糖尿病。這個(gè)問(wèn)題不在于體重減輕是否有效阻止IGT進(jìn)展為2型糖尿病，而在于結(jié)束干預(yù)項(xiàng)目后體重減輕是否能維持。

藥物

與生活行為（飲食和運(yùn)動(dòng)）干預(yù)相比，IGT階段藥物治療（噻唑烷二酮、二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑）一致被證實(shí)能有效阻止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型

糖尿?。▓D2）

圖1

二甲雙胍 二甲雙胍通過(guò)抑制肝糖原生成、糖異生和改善外周肌肉組織胰島素敏感性而改善2型糖尿病患者的血糖控制。二甲雙胍不刺激胰島素分泌或保護(hù)β細(xì)胞功能，與A1C進(jìn)行性升高有關(guān)（圖2A）。DPP顯示，接受二甲雙胍850mg Bid治療，可減少31%的IGT個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿?。▓D2C）；二甲雙胍治療也能改善胰島素敏感性，減少代謝綜合征發(fā)病率。印度DPP中，二甲雙胍減少26%的IGT個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，ADA共識(shí)推薦IGT或IFG高危個(gè)體（HbA1c≥6.0%，BMI≥30kg/ ，年齡≤60歲）在飲食、運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療。然而，二甲雙胍，類(lèi)似磺脲類(lèi)，不能阻止2型糖尿病特征性的進(jìn)行性的β細(xì)胞功能減退。

噻唑烷二酮 噻唑烷二酮是通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）途徑介導(dǎo)的胰島素增敏劑。PPAR-γ受體被發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞中濃聚，也村在于肌肉、肝臟和β細(xì)胞。許多數(shù)據(jù)表明肌肉敏感性改善與血清脂肪酸或脂質(zhì)水平減少及脂肪含量改變有關(guān)。曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮能夠改善2型糖尿病胰島素敏感性和血糖控制。曲格列酮可提高胰島素敏感性和改善肥胖/瘦的IGT個(gè)體及有妊娠期糖尿病史的IGT婦女的口服糖耐量。DPP顯示曲格列酮減少23%的IGT個(gè)體進(jìn)展為2型糖尿病，即便在應(yīng)用10個(gè)月后因?yàn)楦味拘远Ｋ帲▓D2C）。然而IGT個(gè)體積極接受曲格列酮（最初的0.5～1.5年），糖尿病發(fā)病率是3/100人-年，而安慰劑組、二甲雙胍組和生活方式干預(yù)組分別為12.0、6.7和5.1/100人-年（P＜0.001，P=0.02，P=0.18）（圖2D）。DREAM研究顯示羅格列酮減少62%的IGT個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病（圖2B）。妊娠期糖尿病婦女的研究也提供強(qiáng)有力的支持噻唑烷二酮能阻止或延遲IGT個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。ACT NOW研究中，吡格列酮（45mg/天）減少72%的IGT個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。來(lái)自糖尿病人群和動(dòng)物研究的證據(jù)表明曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮也呈現(xiàn)出對(duì)β細(xì)胞功能有益的效應(yīng)，這與包括逆轉(zhuǎn)脂毒性和直接的β細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)有關(guān)。因?yàn)猷邕蛲槎筛纳埔葝u素敏感性和保護(hù)β細(xì)胞功能，從而有效阻止IGT進(jìn)展為2型糖尿病。然而，由于體重增加、液體潴留和骨折等不良反應(yīng)，ADA共識(shí)并不推薦噻唑烷二酮用于治療IGT/IFG。盡管ACT NOW研究中吡格列酮?jiǎng)┝渴?5mg/天，更低劑量（15～30mg/天）也能改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性和胰島素分泌，且能有效減少I(mǎi)GT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，使IGT重新回到NGT。低劑量應(yīng)用可帶來(lái)較少的體重增加和液體潴留，我們?cè)诩幽么笸林鳬GT人群中進(jìn)行的低劑量羅格列酮研究中觀察到了類(lèi)似的結(jié)果。應(yīng)該引起重視的是DREAM和ACT NOW研究中，TZD治療停止后，糖尿病發(fā)病率回升，變得與安慰劑組類(lèi)似。

GLP-1類(lèi)似物 GLP-1是一種由末端大腸L-細(xì)胞對(duì)食物消化刺激所釋放的強(qiáng)力的胰島素促分泌劑，與葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽一起，占到腸促胰素效應(yīng)的90%。GLP-1通過(guò)食欲抑制效應(yīng)也抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空和促進(jìn)體重減輕。盡管這些特點(diǎn)使GLP-1成為理想的抗糖尿病藥物，但它會(huì)很快被二肽基肽酶（DPP-4）分解(T1/2 =1～2min)。利拉魯肽和艾塞拉肽是GLP-1受體激動(dòng)劑，模擬GLP-1的效應(yīng)，又能防止被DPP-4分解。利拉魯肽和艾塞拉肽是有效的胰島素促泌劑，能高效地降低血糖濃度。長(zhǎng)期（3年）艾塞拉肽治療產(chǎn)生持久的血糖控制、進(jìn)行性體重減輕和β細(xì)胞功能改善。2型糖尿病患者以嚴(yán)重受損的β細(xì)胞功能為特征，減少了血漿GLP-1對(duì)進(jìn)餐消化的反應(yīng)，這與胰島素分泌減少和對(duì)GLP-1的胰島素分泌刺激作用嚴(yán)重抵抗有關(guān)。在IGT個(gè)體，對(duì)混合餐總的GLP-1反應(yīng)降低或者正常。然而，在這些研究中的三項(xiàng)研究里，早期（0～10min）GLP-1水平缺陷，提示IGT個(gè)體反應(yīng)性和總的GLP-1水平都是不足的。對(duì)GLP-1刺激胰島素分泌的明顯β細(xì)胞抵抗也被證實(shí)。由于進(jìn)行性胰島素缺乏主要導(dǎo)致NGT個(gè)體進(jìn)展為IGT進(jìn)而發(fā)展到2型糖尿病，GLP-1類(lèi)似物適合用于IGT人群的干預(yù)治療。而且，GLP-1和GLP-1類(lèi)似物對(duì)胰島素分泌的刺激性效應(yīng)是葡萄糖依賴(lài)性的，這使低血糖風(fēng)險(xiǎn)降到最低。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究中，GLP-1類(lèi)似物也刺激胰島增生和β細(xì)胞復(fù)制和抑制胰島凋亡。然而，最近Bunck等在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究強(qiáng)烈質(zhì)疑GLP-1增加人β細(xì)胞數(shù)量的效應(yīng)，因?yàn)橥Ｖ拱?月后，β細(xì)胞功能即恢復(fù)到治療前水平。一天一次的利拉魯肽也能降低肥胖的非糖尿病個(gè)體的體重，減少I(mǎi)GT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物目前正在研究中。由于給藥一周一次，而且能夠增加β細(xì)胞功能和促進(jìn)體重減輕，被證實(shí)是理想的阻止IGT進(jìn)展為2型糖尿病的藥物。盡管GLP-1類(lèi)似物的心血管安全性尚未確定，但是GLP-1可以糾正許多已知的心血管危險(xiǎn)因素（肥胖、脂質(zhì)紊亂、高血壓、炎癥、胰島素抵抗）。盡管GLP-1類(lèi)似物導(dǎo)致胰腺炎的問(wèn)題已引起關(guān)注，但多項(xiàng)大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胰腺炎發(fā)病率的升高。

α-葡萄糖苷酶抑制劑 已證實(shí)阿卡波糖（STOP-NIDDM）和伏格列波糖可減少I(mǎi)GT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。盡管這一預(yù)防性效應(yīng)最初被認(rèn)為來(lái)源于抑制碳水化合物的吸收，但α-葡萄糖苷酶能增加腸促胰素的分泌。因此，升高的β細(xì)胞功能可以部分解釋它們對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的的作用。通過(guò)改變腸道微生物菌群，α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)葡萄糖耐量呈現(xiàn)有益效應(yīng)。

IGT加速進(jìn)展為糖尿病的相關(guān)因素

2 型糖尿病是美國(guó)乃至全球的一個(gè)主要的健康醫(yī)療問(wèn)題，它的發(fā)病率在迅速增加。由此，識(shí)別那些可能發(fā)展為2型糖尿病的高危個(gè)體，如糖尿病前期患者，具有重要的意義，因?yàn)樗麄兇硪粋€(gè)合理的干預(yù)靶點(diǎn)。而且，多達(dá)10%的A1C在6%左右的IGT個(gè)體已經(jīng)有糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病神經(jīng)病變。胰島素分泌受損和胰島素抵抗是糖尿病的特征性因素。然而，篩查胰島素功能或分泌缺陷的個(gè)體是不切實(shí)際的。前瞻性流行病學(xué)研究顯示，接近50%的IGT個(gè)體最終進(jìn)展為2型糖尿病。Stern等圣安東尼奧市心臟研究表明，包含人體測(cè)量指標(biāo)（年齡、性別和BMI）和其他常見(jiàn)代謝綜合征測(cè)量指標(biāo)的預(yù)測(cè)指標(biāo)在墨西哥裔美國(guó)人和高加索人的2型糖尿病預(yù)測(cè)上與IGT相當(dāng)或更優(yōu)。2型糖尿病家族史也增加IGT進(jìn)展為2型糖尿病的可能性。OGTT血糖濃度總和在前五十百分位數(shù)的IGT個(gè)體或空腹血糖≥90～95mg/dL的給他更有可能發(fā)展為2型糖尿病。妊娠期糖尿病和PCOS也是2型糖尿病的高危因素。我們已經(jīng)證實(shí)，Botnia和圣安東尼奧心臟研究都顯示1h血糖≥155mg/dL是最佳的預(yù)測(cè)IGT或無(wú)IGT個(gè)體將來(lái)發(fā)生2型糖尿病的因子。Dresden研究，1h血糖≥155mg/dL以及A1C大于5.7%優(yōu)于之前所有預(yù)測(cè)2型糖尿病的模型。包含A1C、空腹血糖、胰島素、IL-2 RA、脂聯(lián)素、鐵蛋白和CRP的生物標(biāo)記組能極高的預(yù)測(cè)將來(lái)的糖尿病。因此，通過(guò)選擇有2型糖尿病額外危險(xiǎn)因素的IGT個(gè)體，可以更好地選擇最可能受益于藥物干預(yù)的人，這已經(jīng)在美國(guó)DPP和ACT NOW研究中得到證實(shí)。

藥物干預(yù)的選擇

雖然體重減輕能有效阻止2型糖尿病的發(fā)生，但難以獲得和維持。即便體重減輕，仍不足以完全阻止IGT進(jìn)展為2型糖尿病?；谇懊鎸?duì)病理生理學(xué)的討論、改善β細(xì)胞功能和提高胰島素敏感性的藥物干預(yù)（聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)）是合理的IGT治療之選。噻唑烷二酮研究（DREAM、美國(guó)DPP、ACT NOW 、TRIPOD、PIPOD）已經(jīng)完成，并顯示有效。美國(guó)DPP和印度DPP表明二甲雙胍具有延遲IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病的效應(yīng)，ADA專(zhuān)家共識(shí)推薦二甲雙胍用于高危的IGT個(gè)體。二甲雙胍已在全世界范圍內(nèi)長(zhǎng)期使用，具有可靠的安全性。然而，二甲雙胍阻止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病的效應(yīng)僅為吡格列酮和羅格列酮的一半（31% vs. 72%和62%）。近期一項(xiàng)小型研究顯示，羅格列酮（2mg/天）加上二甲雙胍（1000mg/天）聯(lián)合治療對(duì)減少加拿大土著人群從IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病尤為有效，且伴有很少的副作用。因?yàn)榱_格列酮的心血管問(wèn)題和對(duì)血脂譜的影響，我們認(rèn)為低劑量吡格列酮（15～30mg/天）聯(lián)合低劑量二甲雙胍（1000mg/天）是治療IGT個(gè)體更好的選擇。

GLP-1類(lèi)似物具有以下特點(diǎn)：1）有效治療2型糖尿病；2）改善β細(xì)胞功能和對(duì)葡萄糖的敏感性；3）促進(jìn)體重減輕；4）改善心血管危險(xiǎn)因素；5）不引起低血糖；6）可以一天一次（利拉魯肽）或一周一次（長(zhǎng)效制劑）用藥。所以，我們認(rèn)為GLP-1類(lèi)似物也很可能成為治療IGT個(gè)體的理想藥物。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.07.009

美國(guó)德州大學(xué)健康科學(xué)中心糖尿病學(xué)部

（鄧超 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）

熱點(diǎn)評(píng)述