勞特 等

內(nèi)科治療PK外科治療
——什么才是2型糖尿病最好的治療方式

勞特 等

1991年，一個國立健康機(jī)構(gòu)專家共識小組建議，可對已知情且愿意積極配合的肥胖患者施行減肥手術(shù)，該手術(shù)適用于BMI＞40kg/m2，或BMI介于35～40kg/m2的有其他高危合并癥（包括糖尿病）且能耐受手術(shù)的患者。2010年12月，食品藥品監(jiān)督管理局胃腸道和泌尿外科器械專家顧問委員會對這一指南進(jìn)行了重新修正，建議對于腹腔鏡下可調(diào)式胃束帶術(shù)的使用，有合并癥的肥胖患者可放寬標(biāo)準(zhǔn)至BMI＞30kg/m2。外科手術(shù)治療可帶來驚人的體重下降，降幅可達(dá)30～40kg（60%的超重體重，或是BMI下降10～15kg/m2），而且這一體重下降有可能保持10～15年以上。隨著持續(xù)減肥的醫(yī)學(xué)及公眾意識的提高，術(shù)后恢復(fù)變得更為容易，且新的腹腔鏡下手術(shù)降低了手術(shù)并發(fā)癥。肥胖率的持續(xù)上升導(dǎo)致減肥手術(shù)的手術(shù)例數(shù)在過去10年上升了15倍，據(jù)估計(jì)，美國2007年實(shí)施的減肥手術(shù)例數(shù)超過了200,000。

最近的觀察性研究表明,減肥手術(shù)可降低2型糖尿病的發(fā)病率，且使患者原先并發(fā)的許多其他疾病得到改善或“治愈”。約77%的2型糖尿病患者被“治愈”（外科文獻(xiàn)中，治愈被定義為停止所用糖尿病相關(guān)的內(nèi)科治療后可維持正常的血糖，多數(shù)研究中要求糖化血紅蛋白A1C＜7%），約85%的病人得到改善，這體現(xiàn)在多種代謝指標(biāo)的持續(xù)好轉(zhuǎn)，包括空腹血糖、胰島素水平、糖化血紅蛋白及降糖藥物的使用。似乎病程越短的病人可得到更長久更徹底的緩解。此外，脂代謝紊亂和高血壓病分別在70%～95%和87%～95%的手術(shù)患者中得到明顯改善。一個觀察性研究顯示，相比對照組，胃旁路手術(shù)可降低40%的相對死亡風(fēng)險，降低92%的糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估表明，減肥手術(shù)后的2型糖尿病患者，其藥物及整體健康管理的花費(fèi)有所下降。盡管仍有一些內(nèi)科醫(yī)生質(zhì)疑減肥手術(shù)，但這些數(shù)據(jù)顯示，對于BMI＞35kg/m2的2型糖尿病患者，減肥手術(shù)可使其大大獲益。這同時引導(dǎo)我們思考另一個問題，是否在病程的更早期階段進(jìn)行外科干預(yù)以及是否可將手術(shù)應(yīng)用于超重尚未達(dá)到手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)的病人，特別是是否可將其用于治療糖尿病而非肥胖。

外科手術(shù)后體重減輕的機(jī)制

2 型糖尿病患者手術(shù)后病情的好轉(zhuǎn)，最初被認(rèn)為是由于飲食習(xí)慣的改變以及體重的下降。然而最近一些證據(jù)表明：減肥手術(shù)，特別是胃空腸旁路手術(shù)（RYGB），除了使體重下降外，尚有部分獨(dú)立于體重下降之外的影響血糖作用。這些證據(jù)包括：1）動物實(shí)驗(yàn)顯示將消化道從十二指腸改道（RYGB中有這一改變），甚至可在不伴有肥胖的動物身上，改善2型糖尿??；2）在術(shù)后飲食相同的情況下，接受RYGB的患者比起接受腹腔鏡下可調(diào)式胃束帶手術(shù)（LABG）的患者，術(shù)后血糖得到更早更好的控制；3）已有報(bào)道指出，比起LABG，RYGB術(shù)后胰島素敏感性的恢復(fù)及β細(xì)胞功能的提升出現(xiàn)的更早；4) 最近，一小部分患者在RYGB術(shù)后，被確診為遲發(fā)型高胰島素血癥性低血糖癥，常常發(fā)生在已達(dá)到最大體重下降的效果之后，這也提示了RYGB對胰島β細(xì)胞存在潛在的慢性刺激作用；5) 除了改變營養(yǎng)的輸送，RYGB還引起了糖耐量、胰島素動力學(xué)及其他代謝改變。

有關(guān)減肥手術(shù)后代謝改善的機(jī)制，爭論持續(xù)存在。最初，大家將重點(diǎn)放在飲食限制及吸收不良上。然而，現(xiàn)在人們越來越意識到胃腸激素的改變以及RYGB術(shù)后的神經(jīng)調(diào)節(jié)的改變，起著更重要的作用。這其中包括對調(diào)節(jié)攝食行為以及能量代謝的中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接起作用，還有改變了肝臟、脂肪、肌肉和胰腺的代謝生理，直接或間接地影響了血糖、胰島素分泌及攝食行為。這些效益的機(jī)制中廣泛存在競爭理論?！暗臀恍∧c假說”即是基于由于更多營養(yǎng)物質(zhì)直接刺激遠(yuǎn)端腸管，所導(dǎo)致的腸促胰島素及其他腸道內(nèi)分泌反應(yīng)的改變（有據(jù)可證）。已有一回腸換位試驗(yàn)證明了，早期的營養(yǎng)物質(zhì)被運(yùn)送至遠(yuǎn)端小腸這一作用的重要性。該實(shí)驗(yàn)中，一段回腸被移動到十二指腸空腸交界處近端，引起了在不伴有脂肪吸收不良的情況，食物攝入減少和體重下降，此外還增加了胰高糖素樣多肽1（GLP-1），多肽YY及胰高血糖素前原（preproglucagon）分泌的增加。另外，“高位小腸假說”理論認(rèn)為，營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸從近端小腸改道，消除了產(chǎn)生某一“致糖尿病信號”所需的刺激信號。這一理論在Rubino和他的同事所進(jìn)行的一系列外科實(shí)驗(yàn)中被很好的證明，相較于假手術(shù)及飲食治療的糖尿病小鼠，十二指腸空腸旁路術(shù)（DJB）的糖尿病小鼠血糖控制得到明顯改善。當(dāng)胃空腸營養(yǎng)輸送途徑被修復(fù)后，血糖的改善則不能繼續(xù)保持。在人類的DJB手術(shù)中，也可見到不伴有體重下降的血糖改善。也許，RYGB手術(shù)之所以有這么好的減輕體重及降血糖的效果，是因?yàn)樗C合了以上所說的多種機(jī)制。

各種不同的減肥手術(shù)后胃腸激素發(fā)生了怎樣的改變，以及這些改變怎樣引起代謝過程的改變和持續(xù)的體重下降，這是一個新興的研究方向。在所有的胃腸激素中，由胃分泌的胃饑餓素被研究得最為透徹。它的濃度提高在進(jìn)食及刺激食欲之前，參與攝食的啟動。飲食中某一特定的脂質(zhì)可能起到了使胃饑餓素發(fā)生酰基化的作用，改變了其活性，從而影響營養(yǎng)的吸收與代謝狀態(tài)。限制飲食導(dǎo)致的體重下降可使胃饑餓素濃度增加，進(jìn)而刺激食欲以致體重增加。相反，在接受RYGB手術(shù)后胃饑餓素水平下降，從而減少了攝食活動，導(dǎo)致持續(xù)的體重下降。同時，包括GLP-1、多肽YY以及胃泌酸調(diào)節(jié)素在內(nèi)，餐后由回腸L細(xì)胞分泌的多肽均分泌增加，可能是由于早期的營養(yǎng)物質(zhì)被運(yùn)送到回腸以及神經(jīng)機(jī)制所致。所有這些肽均與飽腹感相關(guān)，可能進(jìn)一步促進(jìn)持續(xù)的減肥效果。在LABG術(shù)后及飲食控制的減肥中均無這些改變。這其中的某些胃腸激素，包括GLP-1，可能促進(jìn)胰島細(xì)胞的再生或是胰島細(xì)胞數(shù)量、功能的維持。在RYGB術(shù)后，一種β細(xì)胞合成過程中的重要早期轉(zhuǎn)錄因子，胰十二指腸同源框基因1，分泌增加；此外，溴脫氧核苷（一種人工合成的胸腺嘧啶核苷類似物，當(dāng)一個細(xì)胞處于分裂期時可進(jìn)入到細(xì)胞DNA）被β細(xì)胞攝取的量有所增加，這些都支持RYGB對于胰島細(xì)胞的積極作用。然而，胃旁路手術(shù)后，胰島細(xì)胞數(shù)量或性能是否有所提升，仍存在很大爭議。在一個很新的關(guān)于食物營養(yǎng)路線的報(bào)道中提到，在影響胃腸激素及胰島細(xì)胞方面，營養(yǎng)輸送的改道似乎是早期的且有潛在可逆性。

2 型糖尿?。阂环N外科疾病？

在正在進(jìn)行的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查中，減肥手術(shù)的治療效果令人印象深刻，且已有證據(jù)證明手術(shù)可帶來獨(dú)立于體重下降的調(diào)節(jié)血糖作用。這些因素引起了外科團(tuán)隊(duì)的極大熱情，對于2型糖尿病患者，是否可適當(dāng)放寬最低BMI的手術(shù)指征限制，這可能是2型糖尿病成為一種外科疾病的第一步，且這一建議已成為兩次最近國際共識會議的議題。

然而，用減肥手術(shù)來治療2型糖尿病在內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)中存在很大爭議。首先，必須強(qiáng)調(diào)的是，那些表明減肥手術(shù)可獨(dú)立于體重下降而直接影響血糖的證據(jù)，其隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)非常少。而且大多數(shù)外科數(shù)據(jù)來自于數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重的一系列非嚴(yán)格控制案例。在一個綜合分析中，相當(dāng)數(shù)量的研究沒有關(guān)于所招募病人的連續(xù)報(bào)道，只有不到一半的研究報(bào)道了可供隨訪的病人數(shù)目。迄今為止，只開展過一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，其評估對象為LAGB的治療效果，而這一術(shù)式又被認(rèn)為不具有獨(dú)立于體重下降的調(diào)節(jié)血糖作用。因此，大量1級證據(jù)的缺乏，阻礙了跨專業(yè)間達(dá)成共識。

其次，在外科手術(shù)治療2型糖尿病進(jìn)展的同時，內(nèi)科治療管理2型糖尿病也有了顯著的提升。自1995年以來，大量的新藥被食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于2型糖尿病高血糖的治療，包括雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、格列奈類、GLP-1類似物、胰淀素類似物、二肽基肽酶-IV抑制劑、膽汁酸螯合劑，以及最近出現(xiàn)的多巴胺受體激動劑。此外，多種具有更優(yōu)的藥效動力、劑量更安全的胰島素制劑已應(yīng)用于臨床，降糖方案較之前更個體化且更安全。新型的促減肥藥物也在研發(fā)中。這些藥物給2型糖尿病患者得到更好治療帶來很大希望，借助于它們，更多病人正在向他們的代謝目標(biāo)靠攏。然而，這些藥物的長期安全性并不十分確切，一些藥物的副作用可能帶來不良風(fēng)險，如羅格列酮的潛在心血管風(fēng)險，艾塞那肽的致胰腺炎風(fēng)險。什么才是2型糖尿病的最佳治療方案以及最佳的血糖控制目標(biāo)，目前仍不明確，過于嚴(yán)格的血糖控制可能并不能減少心腦血管事件的發(fā)生率，相反還有可能增加死亡率。因此，像外科手術(shù)治療一樣，對于2型糖尿病，當(dāng)前藥物的綜合治療及長期治療方案仍需進(jìn)一步研究。長期安全性以及減肥藥物治療效果的研究可能需要被著重考慮。

臨床醫(yī)生如何決定什么才是對病人最好的治療方式——內(nèi)科治療還是外科治療？有越來越多的調(diào)查研究提供了1級數(shù)據(jù)。目前已有11個臨床試驗(yàn)在clinicaltrials.gov注冊來比較多種減肥手術(shù)和內(nèi)科干預(yù)（表1）（clinicaltrials.gov 2010.09.）。在過去的一年，國家糖尿病、消化與腎臟疾病研究所（NIDDK）已資助了四個前瞻性試驗(yàn)和可行性試驗(yàn)，可能可慮接下來實(shí)施一項(xiàng)更大的基于全國的預(yù)后研究。隨著糖尿病患者越來越多，社會對于糖尿病治療的最佳方案的出臺具有迫切需要。科學(xué)研究集中在內(nèi)科及外科治療療效的評價，基于此的臨床試驗(yàn)大幅增加，設(shè)計(jì)、實(shí)施、審核問題作用于許多相關(guān)研究，并可最終影響試驗(yàn)的結(jié)果。

減肥手術(shù)方案

不管是對于向病人建議手術(shù)還是設(shè)計(jì)試驗(yàn)，決定手術(shù)的術(shù)式都很重要。這里有幾種選擇。

LAGB在美國是一個常用的減肥手術(shù)術(shù)式，由于它的安全性較高，使得它具有高度的可接受性，對于一些沒那么胖的患者，在選擇藥物替代治療時，LAGB具有很大的吸引力。在1,198例接受LAGB手術(shù)的患者中，術(shù)后30天的死亡率為0。大多數(shù)外科研究報(bào)告都以超重體重的平均下降百分比作為報(bào)告結(jié)果，超重體重是指超過大都市生活的理想體重表，或者BMI超過25kg/m2。在已報(bào)道的系列研究中，LAGB后的平均超重體重下降百分?jǐn)?shù)為46%，糖尿病得到緩解的百分率為56%，都比RYGB 術(shù)后要低。直接比較RYGB與LAGB手術(shù)的研究也表明，RYGB術(shù)后體重下降更多，術(shù)前疾病得到更好的緩解。目前尚無研究表明，除了限制熱量攝入及隨之而來的體重下降外，LAGB對2型糖尿病具有其他特殊效果。然而，像剛剛提到的，目前唯一的對于2型糖尿病手術(shù)干預(yù)的1級數(shù)據(jù)，是針對于LAGB術(shù)式的手術(shù)評價。Dixon等人隨機(jī)分配新診斷的2型糖尿病病人（確診≤2年）、BMI 30～40kg/m2（包含一些體重低于目前減肥手術(shù)指南要求的病人）到兩組，LAGB手術(shù)組或嚴(yán)格生活方式干預(yù)的內(nèi)科管理組。研究結(jié)果顯示手術(shù)治療患者更容易達(dá)到糖尿病“緩解”（定義為在無降糖治療情況下，空腹血糖水平≤126mg/dL，糖化血紅蛋白≤6.2%）（73%vs13%，P≤0.001），外科治療組擁有5.5的相對緩解風(fēng)險。值得注意的是，在這項(xiàng)研究中所達(dá)到的體重下降超過了在美國臨床實(shí)踐里常規(guī)認(rèn)識中的體重下降水平。在運(yùn)用相似的技術(shù)及算法管理的條件下，在沒那么肥胖的2型糖尿病患者中，是否也可看到類似的結(jié)果，目前仍是一個未知數(shù)。在通常執(zhí)行的減肥手術(shù)中，似乎L AGB的并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率最低。LABG的并發(fā)癥中，頻率較高的有胃粘膜糜爛或穿孔，束帶滑脫或移動，食管擴(kuò)張，端口問題，切口疝，急性呼吸道危險和肺栓塞。因此，盡管缺乏其他特殊作用的證據(jù)，但Dixon和他同事的系列前瞻性隨機(jī)研究的結(jié)果令人印象深刻，且風(fēng)險小，LAGB還是一種非常具有吸引力的外科手術(shù)術(shù)式選擇。但需要指出的是，束帶可能需要定期調(diào)整，這可能要貫穿病人的整個生命過程。

RYGB也是一種經(jīng)常被采用的術(shù)式，盡管缺少比較RYGB與內(nèi)科干預(yù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，許多觀察研究顯示，對于已行RYGB的2型糖尿病患者，其病情改善及緩解率達(dá)80%，這極大的增加了人們要求放寬外科手術(shù)指征的BMI下限的熱忱。盡管最初被擔(dān)心安全問題，腹腔鏡下的RYGB仍被認(rèn)為是一種非常安全的術(shù)式。早期手術(shù)死亡風(fēng)險的評價結(jié)果（即≤30天內(nèi)的死亡率）不盡相同，但一般都在0.1%～0.33%。這一結(jié)果已經(jīng)被最近的一項(xiàng)基于2，975例腹腔鏡RYGB手術(shù)的多機(jī)構(gòu)大規(guī)模前瞻性研究所證實(shí)，結(jié)果顯示術(shù)后30天死亡率為0.2%。在年齡較大的病人、由經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生所做或是開放性RYGB中，死亡率會更高一些。RYGB的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可高達(dá)10%。其他危險因素包括，6%～9%的患者在相同的入路再次手術(shù)；1%～2%的患者存在技術(shù)性并發(fā)癥，包括阻塞、吻合口損傷、出血、傷口及脾損傷；3%～7%的患者出現(xiàn)全身并發(fā)癥，其中最常涉及的是呼吸系統(tǒng)。此外，再次入院的比例在手術(shù)1年后可能會增加兩倍，大多數(shù)因?yàn)槲改c道相關(guān)或手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。隨著腹腔鏡技術(shù)的普及，臨床經(jīng)驗(yàn)的積累及卓越的減肥手術(shù)中心的推廣，大多數(shù)風(fēng)險會隨著時間持續(xù)減弱。就像剛剛討論過的一樣，越來越多的證據(jù)說明2型糖尿病患者行RYGB術(shù)后，存在獨(dú)立于體重下降之外的病情好轉(zhuǎn)及緩解機(jī)制。雖然沒有對比RYGB和非手術(shù)干預(yù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，已被證明的有效性及安全性還是有力的支持RYGB成為治療2型糖尿病的優(yōu)選術(shù)式。

需要重點(diǎn)指出的是，在具體的手術(shù)過程中，RYGB的手術(shù)技術(shù)存在不同。包括在RYGB手術(shù)的同時切斷伴隨的迷走神經(jīng)或抽離迷走神經(jīng)，以及切除不同的分支長度。談到切除分支長度的問題，一個關(guān)于RYGB的“標(biāo)準(zhǔn)分支長度”提到，切除30～50cm的膽胰支和75～100cm的胃腸支。增加膽胰支和胃腸支切除長度至150cm會顯著增加吸收不良和潛在并發(fā)癥的發(fā)生率。因此評價RYGB術(shù)后的治療效果時應(yīng)將不同的外科手術(shù)技術(shù)考慮在內(nèi)。

此外，還存在有其他幾種外科手術(shù)術(shù)式。膽胰分流術(shù)和十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)在減輕體重及降血糖方面是非常有效的，但同時被報(bào)道存在更高的圍手術(shù)期死亡率及誘發(fā)明顯的吸收不良，這對于低BMI的患者來說是不合適的。腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)（LSG）是一個較新的迅速的獲得國際普及的術(shù)式。迄今為止，大多數(shù)在沒那么肥胖的2型糖尿病患者中實(shí)施該手術(shù)的研究，聯(lián)合回腸插入，大大的增加了手術(shù)的難度，但同時可能對腸促胰島素軸發(fā)揮積極作用。在整個美國，LSG迅速被大多數(shù)中心接受，這可能在不久的將來為我們提供相關(guān)數(shù)據(jù)，正因如此，將來LSG可能成為臨床試驗(yàn)的一個重要選擇。

已有專門針對2型糖尿病的術(shù)式被設(shè)計(jì)，包括回腸插入術(shù)和之前提到的DJB。然而，目前將它們大規(guī)模應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)并不充分。DJB涉及到十二指腸的切割及吻合，這同樣會帶來較高的圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率。

最后，已有臨床前模型證明，微創(chuàng)設(shè)備，例如管腔內(nèi)十二指腸袖（intraluminal duodenal sleeve），可以在無吸收不良的情況下有效減輕體重并改善口服和腹腔內(nèi)葡萄糖耐量（intraperitoneal glucose tolerance）。早期臨床試驗(yàn)表明，類似的設(shè)備可以促進(jìn)2型糖尿病患者體重下降及血糖改善。

目前，不管是2型糖尿病個體的治療還是科學(xué)研究，都應(yīng)考慮到各種外科手術(shù)方式帶來的差異。要想修改關(guān)于外科手術(shù)適應(yīng)證的指南，讓減肥手術(shù)應(yīng)用于沒那么肥胖的患者和更早期的糖尿病患者，特別是專門用于糖尿病的治療，研究者必須做出關(guān)于外科手術(shù)與內(nèi)科治療的比較。根據(jù)一個前瞻性試驗(yàn)，考慮采用何種術(shù)式時也要將現(xiàn)有的保險制度考慮進(jìn)去。為了得到適當(dāng)?shù)挠杏绊懥Φ慕Y(jié)果，需開展更大的臨床試驗(yàn)，研究機(jī)構(gòu)擁有足夠的資金去承擔(dān)外科手術(shù)是不太現(xiàn)實(shí)的，這就意味著一些臨床經(jīng)費(fèi)需要依賴多種資金機(jī)構(gòu)，包括保險公司。

減重及2型糖尿病未來的非手術(shù)治療

2 型糖尿病患者在減肥及保持減重上存在很大難度。關(guān)于糖尿病的藥物管理，在最好的治療藥物及最合適的血糖控制目標(biāo)方面等問題上仍存在爭議?；诮笛堑膶傩?，許多新的藥物被食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。許多糖尿病治療藥物會導(dǎo)致體重增加，包括胰島素、磺脲類和噻唑烷二酮類，然而許多最近被批準(zhǔn)的藥物是不增加體重的，如二肽基肽酶4抑制劑和膽汁酸螯合劑，或是促進(jìn)體重下降的，如GLP-1類似物和胰淀素類似物。但這些新藥的長期風(fēng)險并不確切，在共識推薦中這些新藥被認(rèn)為第2等級。

非手術(shù)的減肥方式已被研究了幾十年。許多證據(jù)支持，結(jié)合適當(dāng)?shù)娘嬍掣淖兒驮黾芋w力活動的方法（簡稱為“生活方式干預(yù)”）以達(dá)到適當(dāng)?shù)臏p肥效果及維持體重是非常有效的。長期的證據(jù)也支持生活方式干預(yù)在2型糖尿病高危人群中可降低疾病發(fā)生風(fēng)險。然而對于已確診的2型糖尿病患者想要達(dá)到理想體重并維持就更加艱難。LookAHEAD研究（糖尿病健康行動）是一個大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)，它在超過 5,000名2型糖尿病患者中調(diào)查了生活方式干預(yù)對心臟的影響。LookAHEAD的四年隨訪數(shù)據(jù)，支持生活方式干預(yù)對于2型糖尿病患者的體重減輕及血糖控制起到積極的作用。在LookAHEAD中，生活方式干預(yù)組參與者，第一年的平均體重下降8.6%，平均糖化血紅蛋白由7.3%降至6.6%。四年后，生活方式干預(yù)組平均體重下降6.2%，糖化血紅蛋白下降0.4%，而對照組分別為0.9%及0.09%。生活方式組的參與者顯示出血壓、膽固醇及體能的持續(xù)改善。LookAHEAD及其他研究，均支持生活方式的干預(yù)可整體提高糖尿病患者的健康水平。

最好的減肥效果來自于多學(xué)科的干預(yù)，包括飲食行為修正、頻繁的個體或小組教育以及長期的機(jī)構(gòu)支持。開展這些干預(yù)研究或是臨床保健需要大量的資金支持。由于Medicare（美國國家老年人醫(yī)療保險制度）已將肥胖列為一種慢性疾病，關(guān)于以上項(xiàng)目的私人保險會更加普及。因此，在臨床實(shí)踐中，以糖尿病和肥胖管理為目標(biāo)，保險計(jì)費(fèi)且符合成本效益的多學(xué)科干預(yù)手段正在形成。其中一個例子就是Why WAIT(Weight Achievement and Intensive Treatment，體重管理和強(qiáng)化治療)項(xiàng)目，它包括的由營養(yǎng)、運(yùn)動生理、心理健康及糖尿病保健提供的12個每周一次的課程，以及接下來每月一次旨在保持體重下降及糖尿病控制的課程。不幸的是，在國家層面上，參與這種形式的強(qiáng)化疾病管理的病人數(shù)目很少。

什么才是明智的決定，減肥手術(shù)還是內(nèi)科管理？

對于中度肥胖的2型糖尿病患者，該使用減肥手術(shù)治療還是內(nèi)科管理，需要設(shè)計(jì)一個前瞻性隨機(jī)對照研究來回答。這個研究試驗(yàn)的目的在于識別治療效果好的病人與效果不好的病人，從而使在可能的情況下得到個體化的推薦治療方案。所設(shè)計(jì)的試驗(yàn)需對獲得的信息進(jìn)行質(zhì)量和適用性優(yōu)化，這其中有很多重要的方法論問題。首先最重要的是，選擇何種外科術(shù)式，是否可在標(biāo)準(zhǔn)治療或強(qiáng)化糖尿病及體重管理項(xiàng)目下比較一種或多種不同的方案。如果考慮到多種不同的方案，那么病人可能不愿被隨機(jī)分至不同的治療組，這對于權(quán)責(zé)發(fā)生制，研究的可行性及結(jié)果的普遍性都將帶來很大阻礙。病人對某一種治療方案的偏愛程度是強(qiáng)烈的，在我們的一個針對2,046名患者的外科臨床調(diào)查中，46% 的患者首選RYGB，42%的患者首選LAGB，只有12%的人沒有偏好（D.L. 未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。與初級保健或是內(nèi)分泌管理相比，由外科選出的病人，病人及研究實(shí)施者的偏愛可能不同。為了告知外科手術(shù)比內(nèi)科治療的相對好處，與最優(yōu)化內(nèi)科糖尿病和體重管理相比，得到合適的對比結(jié)果是很重要的，而不是與血糖、血壓、血脂未綜合達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)管理相比較。

許多人認(rèn)為，研究尚未達(dá)到減肥手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)（即是BMI＜35kg/m2）的2型糖尿病是最重要的。在將來的可考慮手術(shù)的病人中，需要很謹(jǐn)慎的排除血糖控制很差的病人，以減少圍手術(shù)期風(fēng)險。相反，只包含血糖控制較差的病人或是在一段時間的內(nèi)科治療（通常6個月的治療期是必須的）后，體重下降不滿意或血糖控制不良的病人，這種試驗(yàn)會得到不利于內(nèi)科干預(yù)的結(jié)果，因?yàn)檫@種研究會專門選擇那些非手術(shù)治療已無法實(shí)現(xiàn)理想控制的病人。此外，如果要求病人有較高的糖化血紅蛋白濃度，就可能選擇那些最近新發(fā)病的，可能通過長期治療才能得到最大受益的糖尿病患者?？紤]到當(dāng)前糖尿病的內(nèi)科治療，一些數(shù)據(jù)顯示，比起外科手術(shù)治療，使用胰島素治療的糖尿病患者可能無法得到相同程度的病情緩解，這可能是由于胰島素在長病程及病情重的患者中使用更普遍。然而，因?yàn)橐葝u素明確的降血糖作用，它現(xiàn)在常常被用做二線或早期藥物干預(yù)治療，使得入組時很難排除使用胰島素治療的病人。將來在特定的患者群體中進(jìn)行研究時，追訴分析這些重要的協(xié)變量是很必要的。

最后，比較外科手術(shù)與內(nèi)科治療效果的相關(guān)臨床試驗(yàn)，其結(jié)果判定必然要包括血糖控制效果，如空腹及餐后血糖水平，糖化血紅蛋白濃度，是否繼續(xù)使用治療糖尿病藥物，體重下降或是以上變量的綜合。定義血糖是否改善可能是很簡單的，但要定義疾病的“治愈”就存在很大爭議，“緩解”可能是一個更正確的用語。在2009年，一個共識會議定義糖尿病緩解為，在不需要積極的藥物治療或正在進(jìn)行的治療（如重復(fù)胃束帶調(diào)整、更換腔內(nèi)設(shè)備）的情況下，血糖控制在糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)以下。部分緩解被定義為低于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的高血糖（糖化血紅蛋白＜6.5%，空腹血糖100～125mg/dL [5.6～6.9mmol/L]），至少維持一年；完全緩解被定義為完全回歸至正常血糖（正常的糖化血紅蛋白，空腹血糖＜100mg/dL [5.6mmol/L]），至少維持一年；長期緩解被定義為完全緩解至少5年。

盡管對于糖尿病患者來說，血糖的改善是很重要的結(jié)果，但糖尿病具有很高的微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生危險，因此，需要進(jìn)行良好的長期研究，以確定每種治療方案對于這些并發(fā)癥所起到的效果。在長期研究數(shù)據(jù)出來之前，以下終點(diǎn)替代指標(biāo)，如蛋白尿、高血脂、高血壓、炎性標(biāo)志物以及其他心腦血管風(fēng)險因子，對于短期研究可能是非常有用的。長期研究還應(yīng)當(dāng)幫助辨別可能隨時間增加的手術(shù)后危險因素，例如微量元素的變化、骨密度以及骨折風(fēng)險、術(shù)后低血糖風(fēng)險等等。

結(jié)論

新涌現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，減肥手術(shù)可明確的改善血糖、血壓及血脂，帶來持續(xù)的體重下降，而且外科手術(shù)的風(fēng)險也很低。新型的外科手術(shù)術(shù)式正在發(fā)展。同時，內(nèi)科治療也有很多新進(jìn)展，多種藥物可用于治療糖尿病并管理心血管風(fēng)險，減肥藥物及在多學(xué)科機(jī)制下的生活方式干預(yù)正給糖尿病的管理帶來新的希望。在接下來幾年，了解針對2型糖尿病患者的不同治療方式的利弊，以及健康保健和其他治療方式的費(fèi)用，可能是至關(guān)重要的。關(guān)于減肥手術(shù)后神經(jīng)內(nèi)分泌變化的研究，不僅可以告知最好的手術(shù)方式，還能由此開發(fā)出新的治療藥物、胃腸道干預(yù)或是各種治療手段聯(lián)合，從而為2型糖尿病提供最佳的預(yù)防及治療方案。

1.文稿：應(yīng)具前沿性、新穎性、創(chuàng)新性、實(shí)用性，主題明確，中心突出，資料可靠，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，文字精煉，層次清楚。

2.作者：文章應(yīng)由一位作者負(fù)責(zé)。作者姓名及排序應(yīng)在投稿時確定，并在文題下按序排列；作者單位名稱及郵政編碼注于首頁左下方。

3.摘要：論著須附中文摘要，能體現(xiàn)出主要結(jié)果及數(shù)據(jù)，300字左右。

4.關(guān)鍵詞：文稿需標(biāo)引2～5個關(guān)鍵詞。盡量使用美國國立醫(yī)學(xué)圖書館編輯的《Index Medicus》主題詞。

5.醫(yī)學(xué)名詞：應(yīng)用全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會審定公布的醫(yī)學(xué)名詞，尚未公布者以人民衛(wèi)生出版社編的《英漢醫(yī)學(xué)詞匯》為準(zhǔn)。中文藥物名稱應(yīng)用《中國藥品通用名詞》，英文藥物名稱采用國際非專利藥名，不用商品名。

6.圖表：采用三橫線表，表內(nèi)數(shù)據(jù)要求同一指標(biāo)有效位數(shù)一致。

7.數(shù)字：公歷世紀(jì)、年代、年、月、日、時刻均用阿拉伯?dāng)?shù)字。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.07.006

哈佛醫(yī)學(xué)院外科系

（任智慧 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）