博伊爾

二甲雙胍

博伊爾

眾所周知，二甲雙胍是降糖藥家族的元老之一，如果使用不當(dāng)常常會(huì)出現(xiàn)常胃腸道反應(yīng)，極少出現(xiàn)乳酸性酸中毒，鑒于此，指南建議禁用于腎功能不全的患者。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)果顯示，與磺脲類藥物或胰島素相比，接受二甲雙胍治療的患者心肌梗死和死亡率顯著下降。既往試驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍可顯著降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和患者體重。目前，2型糖尿病防治指南將二甲雙胍列為糖尿病治療的一線藥物。臨床實(shí)踐顯示，慢性心衰患者可以服用二甲雙胍，而與腎衰相關(guān)的患者或急性左心衰竭發(fā)作時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。

目前，2型糖尿病發(fā)病率日益增加。二甲雙胍在用于2型糖尿病治療已經(jīng)很多年了。盡管市面上出現(xiàn)了很多新型的降糖藥，不過，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示僅有二甲雙胍可以改善主要終點(diǎn)的預(yù)后。臨床研究顯示，二甲雙胍除了可以改善糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，還可以減少心血管終點(diǎn)事件。盡管二甲雙胍存在很多益處，但是，不過人們同樣關(guān)注它的副作用，包括乳酸性酸中毒，尤其是心衰和腎衰的患者。有證據(jù)顯示，二甲雙胍可以用于心衰和腎衰患者。鑒于此，二甲雙胍已經(jīng)成為全球超重（身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞25kg/m2）2型糖尿病患者的一線治療。

藥代動(dòng)力學(xué)

目前，二甲雙胍的作用機(jī)制尚未完全清楚，如圖所示。既往研究證實(shí)，二甲雙胍可以從多個(gè)方面降低血糖。它可以削弱胰島素抵抗作用，尤其是肝臟和骨骼肌；可以抑制肝臟糖異生，提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性比如骨骼肌和脂肪組織，提高外周葡萄糖的利用率。二甲雙胍對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，不過這一結(jié)論并不完全歸功于它的降糖作用，部分可能由內(nèi)皮功能（血管細(xì)胞粘附分子1 VCAM-1、E-選擇素）、纖溶系統(tǒng)（纖溶酶原激活物抑制劑1[PAI-1]）和慢性炎癥（C-反應(yīng)蛋

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.07.004

白CRP）的標(biāo)志物所介導(dǎo)的。此外，還有一些其他潛在機(jī)制假設(shè)用以解釋心血管益處優(yōu)于降糖作用，包括：線粒體呼吸鏈氧化作用的中斷和氧化酶磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）的活化。AMPK是一種蛋白激酶，在哺乳動(dòng)物組織中廣泛表達(dá)，參與調(diào)節(jié)能量平衡。激活A(yù)MPK刺激的三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生代謝途徑，同時(shí)，抑制ATP消耗的合成代謝途徑，可以維持細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存。在骨骼肌，激活的AMPK可以增加葡萄糖的攝取和脂質(zhì)氧化。在肝臟，激活的AMPK可以抑制糖原異生和脂質(zhì)合成，不過，還可以增加脂質(zhì)過氧化。最后，在脂肪組織激活的AMPK還可以減少脂肪和脂肪生成。因此，在骨骼肌、肝臟和脂肪組織激活A(yù)MPK可以減少循環(huán)的血糖、血脂和異位脂肪堆積以及提高胰島素的敏感性。

二甲雙胍血漿半衰期為6小時(shí)，24小時(shí)內(nèi)約90%被腎臟清除。臨床上，常用0.5或0.8 mg的片劑。治療開始一次0.5 mg，以后根據(jù)療效逐漸加量，最多每日不超過2 g。為了減少潛在的胃腸道反應(yīng)，建議該藥與飯同服。較大劑量取決于患者的臨床反應(yīng)和耐受性。二甲雙胍發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小，且不會(huì)導(dǎo)致體重明顯增加。最令人關(guān)注的副作用，就是會(huì)誘導(dǎo)乳酸性酸中毒，尤其是存在腎衰和心衰的情況下。

指南建議，在生活方式干預(yù)不能達(dá)到血糖控制目標(biāo)的時(shí)候，患者首選二甲雙胍。二甲雙胍可與磺脲類、噻唑烷二酮類、瑞格列奈/那格列奈、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑（西格列汀、維格列汀、沙格列汀）、胰高血糖素樣肽1（GLP-1的）激動(dòng)劑（艾塞那肽或利拉魯肽）、阿卡波糖或胰島素聯(lián)用。事實(shí)上，由于二甲雙胍的益處被認(rèn)為可以超越血糖控制，為此建議，所有超重的2型糖尿病患者選用二甲雙胍，如果可以耐受的話。目前，有限的證據(jù)支持二甲雙胍緩釋劑可以減少胃腸道副作用。

安全性和有效性試驗(yàn)

1、改善血糖控制

圖 二甲雙胍的作用機(jī)制

英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)果顯示，改善血糖控制可以降低微血管并發(fā)癥（如腎病和視網(wǎng)膜病變）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不過，血糖降低對(duì)心血管并發(fā)癥之間沒有明顯相關(guān)性，UKPDS的流行病學(xué)分析顯示心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和血糖控制之間存在持續(xù)相關(guān)。研究結(jié)果顯示，與安慰劑或飲食相比，二甲雙胍可以更好地改善血糖控制。與安慰劑相比，二甲雙胍可以改善HbA1c和空腹血糖水平，但身體體重指數(shù)、體重、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和血壓沒有顯著差異。與飲食相比，二甲雙胍可以改善HbA1c和總膽固醇水平，但空腹血糖、BMI、體重、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和血壓沒有差異。就降低HbA1C水平而言，二甲雙胍與磺脲類藥物和胰島素作用類似。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可以改善患者的終點(diǎn)。在試驗(yàn)過程中，將患者隨機(jī)分配為常規(guī)治療組（飲食干預(yù)聯(lián)合磺脲類藥物，F(xiàn)PG＞15mmol/L）和強(qiáng)化治療組(包括二甲雙胍、磺脲類藥物或胰島素治療)。

2、心血管益處

在UKPDS隊(duì)列中，有一個(gè)亞組主要為超重患者（54%人患有肥胖），被隨機(jī)分配為常規(guī)治療組（411人）和二甲雙胍組（342人）。結(jié)果顯示，二甲雙胍組終點(diǎn)事件有所改善。與飲食相比，二甲雙胍可以使糖尿病相關(guān)死亡、心肌梗死、任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)和全因死亡率分別降低42%、39%、32%和36%。相比之下，與飲食相比，磺脲類藥物或胰島素分別可以使糖尿病相關(guān)死亡、心肌梗死、中風(fēng)、任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)和全因死亡率降低20%、21%、14%、7%和8%。不過，二甲雙胍和其他降糖藥在中風(fēng)、外周動(dòng)脈疾病和微血管病變等其他終點(diǎn)事件方面沒有顯著差異。飲食組和二甲雙胍組隨訪后顯示平均HbA1c水平分別為8%和7.4%，二甲雙胍、磺脲類降糖藥和胰島素降糖效果類似。

鑒于二甲雙胍、磺脲類降糖藥和胰島素在降糖方面作用類似，目前已經(jīng)提出，除了血糖控制之外，二甲雙胍必須提供額外的心血管益處。UKPDS后期的試驗(yàn)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，二甲雙胍單藥治療具有后續(xù)效應(yīng)，任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)、心肌梗死和全因死亡率的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別會(huì)降低21%、33%和27%，盡管血糖降低的幅度和治療效果有所降低。

3、二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒

二甲雙胍常見的副作用為胃腸道反應(yīng)，但是人們更關(guān)注的是二甲雙胍治療引起的乳酸性酸中毒，尤其是腎衰和心衰患者。二甲雙胍治療引起的乳酸性酸中毒非常罕見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每100,000人中僅有1到2個(gè)人會(huì)出現(xiàn)乳酸性酸中毒。該病主要是因乳酸堆積造成的，不過，目前還缺乏這方面的證據(jù)。在UKPDS研究中，沒有患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒。

佩斯利皇家亞歷山德拉醫(yī)院

（付建然 編譯）

經(jīng)驗(yàn)交流