楊靜 景在平

[摘要] 在胃癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中，新生血管形成是其重要的基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為促血管生成的因子，越來(lái)越受到關(guān)注。目前對(duì)于胃癌與VEGF的研究已成為熱點(diǎn)，已有不少研究發(fā)現(xiàn)VEGF與胃癌的演進(jìn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但這些研究中也有很多不一致之處，故本文就VEGF與胃癌的關(guān)系作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；胃癌；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2011）11（c）-008-03

Research progress of effects of vascular endothelial growth factor in gastric cancer

YANG Jing1, JING Zaiping2*

1.Department of Surgery, Shanghai Seventh People's Hospital, Shanghai 200137, China; 2.Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China

[Abstract] In the growth and metastasis process of gastric cancer, angiogenesis is the important foundation. As the factor that promotes angiogenesis, vascular endothelial growth factor (VEGF) is drawing increasing attention. At present, studies on gastric cancer and VEGF have become a focus of research. Many studies have found that VEGF is closely related to the evolution and metastasis of gastric cancer. However, there are many inconsistencies among these studies. Therefore, this paper reviews the relationship between VEGF and gastric cancer.

[Key words] Vascular endothelial growth factor; Gastric cancer; Research progress

胃癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，其死亡率居所有惡性腫瘤的第二位[1]。在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率為惡性腫瘤的第四位[2]。盡管這些年來(lái)隨著我國(guó)醫(yī)療水平的提高，胃癌的死亡率有所下降，但胃癌依然是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，且中晚期胃癌患者預(yù)后更差。大多數(shù)患者確診時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期，手術(shù)療效有限，僅僅能起到姑息切除治療作用。因此，對(duì)于胃癌的早期識(shí)別、提高早期疾病的診斷率、尋找新的潛在有效治療靶點(diǎn)是目前胃癌研究所面對(duì)的重中之重。胃癌的病理生理機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多階段、多步驟、受多基因調(diào)控的復(fù)雜基因改變的過(guò)程，它的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)是腫瘤內(nèi)血管的支持。研究發(fā)現(xiàn)任何實(shí)體瘤生長(zhǎng)超過(guò)2 mm3都必須有新生腫瘤血管生成，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管的生成[3]。到目前為止，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是迄今已知的最有效的血管生成因子，它一方面可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，另一方面還可以促進(jìn)血管滲漏，同時(shí)還能特異性誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴管的形成，這些在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中均起著至關(guān)重要的作用，而且已有不少研究發(fā)現(xiàn)VEGF與胃癌的演進(jìn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但這些研究中也有很多不一致之處，故本文就VEGF與胃癌的關(guān)系作一綜述。

1 VEGF

1.1 VEGF的結(jié)構(gòu)

1989年，F(xiàn)errara等[4]首次在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中分離純化出VEGF，這是一種血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）家族成員之一，也是首個(gè)確定了性狀的血管特異生長(zhǎng)因子。VEGF是一種分子量為32～34 kDa的多功能糖分泌性蛋白，基因定位于第6對(duì)染色體的長(zhǎng)臂上（6p21.3），其序列高度保守，在動(dòng)物和人體的大腦、脾臟、肝臟、腎臟、胰腺和骨骼等組織中廣泛分布，由動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及各種腫瘤細(xì)胞合成分泌，體內(nèi)高水平的VEGF則主要來(lái)源于腫瘤細(xì)胞。VEGF有著重要的生物學(xué)功能：第一，它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂、增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的表達(dá)；第二，它能增加微血管通透性功能，它的這種效果比組胺強(qiáng)50 000倍。目前發(fā)現(xiàn)的VEGF的受體配基主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C三種。

1.2 VEGF的作用機(jī)制

VEGF為內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原，與其特異性受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）結(jié)合后，發(fā)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)。研究顯示在腫瘤血管的形成中，VEGF被認(rèn)為是最關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因子[5]。它在新生血管的形成中起至關(guān)重要的作用，并且與腫瘤的轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等相關(guān)。其主要生理功能包括[6]：①它是一種強(qiáng)效的血管形成誘導(dǎo)因子和血管通透性誘導(dǎo)因子，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和促進(jìn)新血管的形成。它與VEGFR特異性地結(jié)合后，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，并引起內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+的快速內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速升高，從而激活磷酸肌醇代謝，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)因子的釋放，后者又會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并侵入膠原中，進(jìn)而形成新生血管。另外，內(nèi)皮細(xì)胞基因的活化形式也可以通過(guò)VEGF的作用而發(fā)生改變，它能上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAl-1）、組織型纖溶酶原激活物（tPA）及尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子等促進(jìn)血管生成。②VEGF因子調(diào)控淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。因?yàn)榱馨蛢?nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞相似，也受到VEGF等因子的調(diào)控。VEGF-C是特異性的淋巴生長(zhǎng)因子，它能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞之間的互分泌關(guān)系，并選擇性地促進(jìn)淋巴管增生，增強(qiáng)淋巴管通透性，參與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分裂繁殖，這些為腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散提供了有利的條件，促進(jìn)了腫瘤淋巴浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。③VEGF是強(qiáng)力的血管滲透劑，能增加血管通透性，增加微小血管（尤其是毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈）的通透性。因?yàn)閂EGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)囊狀－空泡狀細(xì)胞器（vesicular-vacular organdie）的生成，使血管形成許多小窗，并且還能產(chǎn)生有利于蛋白質(zhì)等大分子滲透的通道，導(dǎo)致了部分外滲蛋白質(zhì)形成纖維蛋白原，成為血管外間質(zhì)，從而支持內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。④促進(jìn)神經(jīng)組織細(xì)胞的再生。VEGF具有直接的神經(jīng)保護(hù)作用，不但能維持神經(jīng)元細(xì)胞的存活，增加神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖，而且還能促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)。

2 VEGF與胃癌的關(guān)系

在正常的生理性血管生長(zhǎng)過(guò)程中，如胚胎形成、骨骼生長(zhǎng)等，VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是生理情況下血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵限制酶（rate-limiting step）。但是在病理情況下，尤其是在腫瘤組織中 VEGF會(huì)出現(xiàn)異常的高度過(guò)表達(dá)現(xiàn)象。因?yàn)樵谀[瘤細(xì)胞和肥大細(xì)胞中，它們能分泌高水平的VEGF，并且能通過(guò)旁分泌的形式刺激腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，并且誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)新生血管的形成，以維持和促進(jìn)腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)，并且還會(huì)促進(jìn)單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)，為腫瘤基質(zhì)的形成和腫瘤細(xì)胞進(jìn)入新生血管提供有力的條件，還能提高腫瘤血管的通透性，從而導(dǎo)致周圍組織纖維蛋白的沉著，最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。目前研究認(rèn)為，VEGF通過(guò)旁分泌作用刺激血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。之前研究已經(jīng)證實(shí)VEGF的高表達(dá)在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中起著重要作用，其中VEGF-A表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而VEGF-C表達(dá)更傾向于發(fā)生血行轉(zhuǎn)移[7]。已經(jīng)有很多研究在證實(shí)了VEGF與胃癌密切相關(guān)，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、演進(jìn)和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。

Ding等[8]對(duì)135例胃癌和48例患有胃部良性病變的患者采用ELISA方法定量檢測(cè)血清和血漿中的VEGF-A濃度，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌組患者血清和血漿中VEGF-A的濃度明顯高于胃部病變組患者的血清VEGF-A水平，且與腫瘤的負(fù)荷有關(guān)，當(dāng)胃癌患者的腫瘤切除后，VEGF-A的水平明顯下降，提示了VEGF-A在胃癌病理生理機(jī)制中的作用。其機(jī)制可能是：VEGF-A與腫瘤周圍的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合后，促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的定向遷移，并引導(dǎo)和調(diào)節(jié)周圍已經(jīng)存在的血管以出芽的方式進(jìn)行生長(zhǎng)，與此同時(shí)，它還會(huì)促進(jìn)腫瘤組織及其周圍組織淋巴管的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生淋巴管的產(chǎn)生，誘導(dǎo)淋巴管的形成[9]。還有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，外周循環(huán)中VEGF-A的濃度變化可能在評(píng)估癌癥的預(yù)后方面有重要的價(jià)值，且VEGF-A及其受體可能成為治療的潛在靶點(diǎn)。另外值得指出的是，最近Suzuki等[10]研究還發(fā)現(xiàn)VEGF-A與胃癌的類型有關(guān)，更多與浸潤(rùn)型有關(guān)，而與腸型有關(guān)少見(jiàn)，而且研究表明腸型分化程度較高，多見(jiàn)于老年人，惡性程度低，預(yù)后較好；而彌漫型惡性程度高。

之前對(duì)于VEGF-B與胃癌分期的關(guān)系研究很少，僅Boku等[11]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-B不僅與胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，而且可以作為疾病愈后的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記物。

國(guó)內(nèi)外已有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C蛋白的表達(dá)與胃癌淋巴管浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)，但與患者年齡、性別、腫瘤大小、位置、Lauren分型、浸潤(rùn)深度均無(wú)明顯相關(guān)性[12]。Yanai等[13]對(duì)動(dòng)物模型研究結(jié)果也顯示VEGF-C是一個(gè)特異性的淋巴管生成因子，其對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起著重要作用。Yonemura等[14]亦發(fā)現(xiàn)胃癌中VEGF-C mRNA水平與陽(yáng)性淋巴管數(shù)顯著相關(guān)。Da等[15]曾應(yīng)用免疫組化的方法研究VEGF-C與人類胃癌淋巴侵犯的關(guān)系，研究結(jié)果表明，VEGF-C與胃癌的淋巴侵犯密切關(guān)聯(lián)。最近Kodama等[16]的研究發(fā)現(xiàn)也發(fā)現(xiàn)VEGF-C參與了淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)制中。雖然目前多數(shù)研究證實(shí)了VEGF-C與胃癌淋巴管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切的相關(guān)關(guān)系，但是仍有部分研究得出的是相反的結(jié)論。例如Gao等[17]對(duì)37例胃癌和28例結(jié)直腸的粘膜內(nèi)癌進(jìn)行研究；并未觀察到VEGF－C與淋巴管密度存在相關(guān)性。Gretschel等[18]通過(guò)免疫組化的方法測(cè)定胃癌中VEGF-C蛋白，研究顯示了其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深度等臨床病理資料均無(wú)相關(guān)性，不能作為評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)。可見(jiàn)之前的研究結(jié)果和結(jié)論之間存在著不一致。而通過(guò)本研究可以發(fā)現(xiàn)，VEGFC在胃癌組織細(xì)胞中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移的分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TMN均無(wú)關(guān)，支持了后者的結(jié)果。Lee等[19]曾對(duì)375例胃癌患者采用免疫組化方法，研究胃癌組織中VEGF-A的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)337例（90.1%）患者VEGF-A的表達(dá)陽(yáng)性，278（74.9%）例患者VEGF-C的表達(dá)陽(yáng)性。但卻與胃癌的預(yù)后無(wú)關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為VEGF是特異性內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，VEGFR-1與VEGFR-2的表達(dá)僅局限于內(nèi)皮細(xì)胞。VEGF通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞上的特異受體VEGFR-1與VEGFR-2相結(jié)合，從而產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)。近年來(lái)，有人在非內(nèi)皮細(xì)胞中也檢測(cè)到了VEGFR-2的表達(dá)，如成骨細(xì)胞、造血細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等。此后，人們又在許多不同腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)VEGF受體的存在。這些研究均顯示VEGF與其受體共同定位于同一腫瘤細(xì)胞上，提示了在腫瘤組織中VEGF除有旁分泌作用外，還可能通過(guò)自分泌的方式直接作用于腫瘤細(xì)胞自身VEGF受體從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 展望

在胃癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中，新生血管形成是一個(gè)基礎(chǔ)事件，故目前對(duì)于腫瘤血管生成的研究已成為熱點(diǎn)。VEGF作為體內(nèi)最強(qiáng)的促血管生成因子，越來(lái)越受到研究者們的廣泛關(guān)注。隨著人們對(duì)它與胃癌關(guān)系的不斷深入研究，它們的特點(diǎn)及生物學(xué)功能也越來(lái)越清楚，并顯現(xiàn)出治療胃癌的應(yīng)用價(jià)值。VEGF途徑抑制劑在胃癌治療過(guò)程中已經(jīng)驗(yàn)證成為一種重要的新的治療手段。根據(jù)目前發(fā)展的趨勢(shì)，針對(duì)該途徑的基因療法在胃癌的治療中前景廣闊，相信不久的將來(lái)對(duì)于胃癌高危人群的胃癌早期識(shí)別、預(yù)后判斷及治療等提供新的方向。

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（收稿日期：2011-05-17）