陳永平

(天津市紅橋醫(yī)院，天津 300130)

藥品不良反應

頭孢菌素遲發(fā)性藥物不良反應文獻分析*

陳永平

(天津市紅橋醫(yī)院，天津 300130)

目的:總結(jié)2002—2012年頭孢菌素類抗生素遲發(fā)型的藥物不良反應的發(fā)生規(guī)律及特點，為臨床安全用藥作參考。方法:以文獻分析法對萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中有關文獻分析、總結(jié)。結(jié)果:頭孢菌素類抗生素遲發(fā)型不良反應共計99例，包括藥物19種，99例，涉及頭孢一代，包括頭孢硫脒1例，頭孢唑林4例，頭孢拉定4例;頭孢二代包括頭孢呋辛2例，頭孢孟多酯鈉2例，頭孢尼西鈉3例;頭孢三代，包括頭孢曲松鈉36例，頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉1例，頭孢噻肟鈉18例，頭孢噻肟鈉/舒巴坦1例，頭孢哌酮鈉3例，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉5例，頭孢地嗪1例，頭孢匹胺1例，頭孢唑肟3例，頭孢他啶3例，頭孢甲肟1例;頭孢四代為頭孢吡肟7例;頭霉素類為頭孢米諾鈉4例。男性發(fā)生比例超過女性，年齡分布5個月～90歲，引起的不良反應表現(xiàn)嚴重的有死亡、休克、一般表現(xiàn)主要為皮膚及附件損害、心腦血管反應、胃腸道反應等，發(fā)生時間多集中在用藥后2～10 d，最早發(fā)生于輸液后15 min，最晚為術后用藥后13 d，大多數(shù)病例在輸液中發(fā)生，停藥后發(fā)生最長時間有準確記載的為9.5 h。不良反應發(fā)生后治愈最短時間為10 min，最長10 d。結(jié)論:應重視頭孢菌素類遲發(fā)型不良反應的臨床表現(xiàn)與有關報道，減少其發(fā)生。

頭孢菌素，遲發(fā)型不良反應，文獻計量學

頭孢菌素類抗生素是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素［1］。作為臨床最常用的抗生素，其抗菌作用強，不良反應輕微，隨著臨床廣泛使用，其臨床不良反應時有報道，常見的不良反應有過敏反應、胃腸道反應等，遲發(fā)型過敏反應發(fā)生少，但不容忽視。本文對2002—2012年文獻中對頭孢菌素的遲發(fā)型變態(tài)反應進行統(tǒng)計分析，以期對臨床用藥安全作參考。

1 資料與方法

以2002—2012年萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)中收集的關于頭孢菌素類抗生素遲發(fā)型不良反應，關鍵詞為頭孢、遲發(fā)進行檢索，收集文獻52篇，涉及期刊42種。在52篇文獻中 ，報道藥物 19種，計99例，其中男性66例，女性26例，性別不詳7例，年齡分布5個月～90歲。

對上述病歷 按引起ADR的種類、臨床表現(xiàn)、給藥途徑、報告人等進行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 本次總結(jié)的頭孢菌素遲發(fā)型不良反應的藥品有19種，涵蓋了頭孢菌素的各個類別，頭孢一代三種，頭孢二代3種，頭孢三代11種，頭孢四代1種，頭霉素類1種。例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

2.2 頭孢菌素的遲發(fā)型不良反應表現(xiàn)類型主要為過敏性休克，其次為皮膚及附件的損害，嚴重的為死亡，一般表現(xiàn)為皮疹、紅斑、風團樣的皮膚反應，以及頭暈、胸悶、惡心、嘔吐、呼吸困難等反應，見表2。

表1 引起ADR的藥物類別及構(gòu)成比

表2 引起的主要不良反應類型及臨床表現(xiàn)

2.3 發(fā)生不良反應的時間 多數(shù)病例發(fā)生在給藥后第2～10 d。與I型變態(tài)反應不同，遲發(fā)型變態(tài)反應相對少見，遲發(fā)型變態(tài)反應是由T淋巴細胞介導的Ⅳ型變態(tài)反應，其特點是有一定的潛伏期［2］。本次統(tǒng)計的病例最早發(fā)生輸液后15 min，最遲13 d，大多數(shù)病例在輸液中發(fā)生，停藥后發(fā)生遲發(fā)型不良反應的最長時間有準確記載的為9.5 h，不良反應發(fā)生后治愈的療程最短10 min，最長10 d。見表3。

表3 不良反應發(fā)生的時間分布

2.4 過敏史 本次調(diào)查的病歷給藥途徑均為靜脈給藥，靜脈給藥要求醫(yī)生詢問家族過敏史以及個人過敏史，其中最重要的是青霉素過敏史，結(jié)果顯示:詢問有家族過敏史及個人用藥過敏史記錄的有63例，其中青霉素有過敏史的3例，有家族青霉素過敏史的1例，大多數(shù)無藥物過敏史。因此，對于無過敏史的病人使用此類藥物時，臨床應引起重視，嚴格履行說明書中用藥程序，詳細問診，包括患者本身的病癥，以及年齡、情緒、飲食習慣等［3］，對于有藥物過敏史的病人予以皮試。

2.5 皮試問題 調(diào)查結(jié)果如下:77例經(jīng)過了頭孢菌素原藥皮試，仍出現(xiàn)了遲發(fā)型過敏反應。有6例青霉素皮試陰性，此6例中有3例發(fā)生在2006年［4］，1例發(fā)生在2010 年［5］，2 例發(fā)生在2012 年［6］，均為近年所出現(xiàn)，雖然頭孢菌素皮試相符率不足30%，但有證據(jù)表明［7］，青霉素皮試陰性及已使用過青霉素者，在使用頭孢菌素類藥物時仍發(fā)生了過敏性休克，因此皮試應以原藥進行更為安全。見表4。

2.6 不良反應的治療時間及預后 大多數(shù)病例經(jīng)及時停藥及積極治療能痊愈。此次統(tǒng)計結(jié)果，療程:有28例當日出院，45例經(jīng)過2～8 d的療程，2例的療程達到10 d以上，余者無詳細記錄;治療結(jié)果:除1例死亡，1例轉(zhuǎn)院外，其余正常出院，出院者中有1例皮膚留有色素沉著，1例皮膚留有深褐色斑。

3 討論

3.1 引起遲發(fā)不良反應發(fā)生原因 頭孢菌素具有β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，作為半抗原，與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成為全抗原，從而促使人體產(chǎn)生特異性抗體，當人體再次接觸同種抗菌藥物后，由效應T細胞與其產(chǎn)生作用引起的以單個核細胞侵潤和組織細胞損傷，因此產(chǎn)生一系列遲發(fā)的變態(tài)反應。頭孢菌素類引發(fā)過敏的機制除了藥物本身的結(jié)構(gòu)外，還與生產(chǎn)過程中混入的雜質(zhì)蛋白及其聚合物有關［8，9］。

3.2 預防措施

3.2.1 詢問過敏史 有過過敏史的患者其不良反應發(fā)生的幾率遠遠高于無過敏史患者，這是個體差異的表現(xiàn)，患者如果屬于過敏體質(zhì)，其過敏反應往往高于正常體質(zhì)的患者［3］，必須用藥前予以皮試。

3.2.2 皮試 頭孢類抗菌藥物使用前是否需要進行皮膚過敏試驗尚存在爭議。本次調(diào)查表明，皮試陰性不一定不發(fā)生遲發(fā)性過敏反應。應根據(jù)藥品說明書、患者的體質(zhì)、既往藥物過敏史、患者的患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮膚過敏試驗。如果進行頭孢類抗菌藥物的皮膚過敏試驗，必須使用原藥配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替，也不能以某一種頭孢菌素配制的皮試液替代所有頭孢類抗菌藥物做皮膚過敏試驗。國內(nèi)目前推薦的皮試液濃度為300～500 μg/ml，注射量為0.1 ml［10］。頭孢類抗生素雖然較青霉素安全性高，但在用藥過程中更換批號或生產(chǎn)廠家時，以及停藥3 d以上仍需做過敏試驗［11］。

3.2.3 合理、安全地使用抗生素 雖然遲發(fā)型過敏反應不可預測，但正確的、合理地使用抗生素仍可以避免部分藥物不良反應的發(fā)生，如Ⅰ類手術切口用藥不超過24 h;頭孢類抗生素屬于時間依賴性抗菌素，需要每日2次或3次給藥，不能1日劑量一次給予;抗菌藥的使用原則應足劑量，短療程，及時停藥很關鍵。不合理用藥，增加了不安全用藥因素。

3.2.4 對于有過藥物過敏的病人應提高警惕 應做到:①正確選擇藥物，如果患者對青霉素類嚴重過敏，應禁用頭孢類抗菌藥物;如果患者對青霉素類一般過敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物。現(xiàn)有的研究表明，青霉素類與一代頭孢的交叉過敏反應發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代，因此，宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全［10］。②加強巡視護理，減慢滴速，配制濃度適宜，一旦發(fā)生過敏反應，及時停藥。

3.2.5 準確掌握頭孢菌素類藥物的輸液配比濃度、時間 配好的藥液室溫下放置不宜超過5 h，冰箱4℃保存不宜超過12～24 h。配置藥液多為1% ～2%的濃度，常用2 g藥粉加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液 100 ml，于1 ～2 h 輸完［12］。

遲發(fā)型不良反應雖然發(fā)生少，但其危害不容忽視，應多以實驗室檢查為依據(jù)，嚴格掌握抗生素使用指征，選藥準確，療程適當，用藥前詢問家族及個人過敏史，對于過敏體質(zhì)人盡可能原藥皮試，用藥過程中多巡視，多觀察，出現(xiàn)遲發(fā)型不良反應及時停藥。

1 陳新謙主編.新編藥物學.第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:56

2 闞淑月，于桂蘭，楊建春，等.166例β－內(nèi)酰胺類抗生素致遲發(fā)型變態(tài)反應的文獻分析.中國藥業(yè)，2006，15(1):54

3 劉雄.頭孢菌素類藥物常見不良反應癥狀及預防措施.中國實用醫(yī)藥，2012，7(1):175

4 李忠忠，劉亞非，費學萍.頭孢菌素致遲發(fā)性皮疹3例.醫(yī)藥導報，2006，25(12)1332

5 何艷春.注射用頭孢曲松致罕見遲發(fā)性過敏性休克1例.藥物流行病學雜志，2010，19(5):301

6 石憲林，李杰，張書莉.2例頭孢噻肟鈉致遲發(fā)型過敏性休克分析.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，3(3):179

7 胡萬方，胡運新，楊凌青.頭孢菌素抗生素致敏性休克55例分析.醫(yī)藥報導，2002，21(9):600

8 石憲林，李杰，張書莉.2例頭孢噻肟鈉致遲發(fā)型過敏性休克分析.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，(3):179

9 楊黎青.免疫學基礎與病原微生物學.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2006:91

10 北京藥學會抗生素專業(yè)委員會.頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識.臨床藥物治療雜志，2008，6(4):1

11 李立紅，陳萬明.頭孢唑肟鈉遲發(fā)性過敏反應2例報道.天津藥學，2011，23(1):26

12 常建力.淺析頭孢菌素類藥物的臨床合理應用.吉林醫(yī)學，2011，32(6):1141

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