韓 英

(天津市干部療養(yǎng)院，天津 300191)

治療2型糖尿病的新藥
——維格列汀*

韓 英

(天津市干部療養(yǎng)院，天津 300191)

2型糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜疾病。維格列汀是一種二肽基肽酶(DPP－Ⅳ)抑制劑，通過增強(qiáng)胰高血糖素樣肽(GLP－1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而發(fā)揮降血糖的作用。作為一種新型的口服降糖藥，維格列汀單用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用控制血糖療效好、不良反應(yīng)低、安全且耐受性好。現(xiàn)就其臨床藥理作用及與其他口服降糖藥的聯(lián)合用藥做一綜述。

2型糖尿病，二肽基肽酶抑制劑，維格列汀，胰高血糖素樣肽－1

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率日益增加，發(fā)病年齡逐漸低齡化，其并發(fā)癥嚴(yán)重危害著人們的健康。對(duì)于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為β細(xì)胞分泌缺陷和胰島素抵抗是兩個(gè)主要因素，有效的血糖控制可顯著降低糖尿病并發(fā)癥和病死率［1］。臨床常用的傳統(tǒng)降糖藥物雖可控制血糖、減緩靶器官的損傷，但在保護(hù)β細(xì)胞功能、緩解口服降糖藥繼發(fā)失效方面效果仍不理想，因此，保護(hù)胰島β細(xì)胞的藥物研發(fā)成為當(dāng)今醫(yī)藥界的重點(diǎn)，其中以二肽基肽酶Ⅳ(DPP－Ⅳ)為靶點(diǎn)的藥物研究最為熱門。2008年2月，由諾華公司開發(fā)的氰吡咯烷類化合物——維格列汀在歐洲上市［2］，2011年 8月，諾華公司生產(chǎn)的維格列汀片(商品名佳維樂)被正式批準(zhǔn)在中國上市。2012年2月，維格列汀療效和耐受性在中國獲證，該藥以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景為我國2型糖尿病的治療提供了新選擇。維格列汀是一種高選擇性的DPP－Ⅳ抑制劑，通過增強(qiáng)胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)而控制血糖［3］。本文將從維格列汀的藥理作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和臨床聯(lián)合用藥等方面對(duì)其進(jìn)行介紹。

1 作用機(jī)制

維格列汀是一種具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的DPP－Ⅳ抑制劑，通過抑制DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性，增強(qiáng)胰高血糖素樣肽(GLP－1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而發(fā)揮降血糖作用［4］。相關(guān)研究表明，維格列汀可使GLP－1活性增加3倍，使GIP活性增加2倍，顯著防止葡萄糖耐量受損［5］。GLP－1和GIP是小腸和結(jié)腸細(xì)胞分泌的激素，兩者通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路來增加胰腺β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成和釋放而調(diào)節(jié)血糖［6］。由于糖尿病患者進(jìn)食后腸促胰島素反應(yīng)降低，GLP－1分泌減少和受損嚴(yán)重，所以難以維持正常的血糖水平。且GLP－1和GIP很快被二肽基肽酶降解，由于DPP－Ⅳ抑制劑維格列汀抑制二肽基肽酶，可有效延緩腸促胰島素的降解，增強(qiáng)GLP－1和GIP活性，從而增加糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌［7］，使血糖降低且對(duì)體重?zé)o明顯影響。維格列汀還可延遲胃排空，從而降低食欲，減少對(duì)食物的攝取。

2 藥動(dòng)學(xué)

曾經(jīng)在60例健康中國志愿者中的一項(xiàng)評(píng)估表明［8］，分別口服維格列汀 25、50 和 100 mg，1 次/d 或50 mg，2次/d，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，口服本品吸收迅速，生物利用度約為85%，達(dá)峰時(shí)間為給藥后1～2 h，快速清除，半衰期為1.5～4.5 h，其體內(nèi)過程具有線性藥動(dòng)學(xué)特征，多次口服給藥后未出現(xiàn)藥物蓄積，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不受食物影響［9］。該藥蛋白結(jié)合率低，主要通過肝臟水解代謝，代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151無藥理活性。本品還可以通過尿液排泄，尿中含有約20%的原型藥物。

3 藥效學(xué)

研究表明［10］，單次服用本品25～200 mg可迅速抑制血漿DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性，90%的抑制作用產(chǎn)生于服藥45 min內(nèi)，并維持4 h以上。DPP－Ⅳ抑制作用持續(xù)時(shí)間具有劑量依賴性，口服本品50和100 mg后12 h內(nèi)的DPP－Ⅳ活性抑制分別達(dá)到70%和90%;口服100 mg，24 h仍可抑制40%DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性。說明不同藥物劑量，患者血糖波動(dòng)和胰高血糖素水平都顯著降低，胰島素水平顯著升高。肝功能異?；颊呤褂帽酒窡o需調(diào)整劑量。

4 臨床療效

研究顯示，單用維格列汀100 mg/次，1次/d或50 mg/次，2次/d，同安慰劑比較，患者糖化血紅蛋白顯著改善且體重?zé)o顯著增加。另一個(gè)12周的雙盲、劑量效應(yīng)試驗(yàn)［11］顯示，將受試者隨機(jī)分為兩組:維格列汀組和安慰劑的對(duì)照組，受試者年齡都在40歲以上，先期僅通過飲食控制，空腹血糖濃度為6.1～15 mmol/L，糖化血紅蛋白值6.7% ～11%，維格列汀組口服本品25 mg，2次/d。結(jié)果顯示，12周后，與對(duì)照組相比，維格列汀組空腹及餐后血糖濃度都顯著下降，同時(shí)胰島β細(xì)胞功能有所增加，體重?zé)o明顯改變。

5 聯(lián)合用藥

5.1 與磺脲類藥物聯(lián)合 維格列汀在2007年10月被歐盟食品藥品管理局批準(zhǔn)可與磺脲類藥物聯(lián)合使用［12］。磺脲類藥物近年來向著高效、安全、雙向的特點(diǎn)發(fā)展，新一代的磺脲類藥物既能刺激胰島素釋放，又能增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，缺陷是雖然單藥治療起效較快，但維持血糖方面欠佳，并且易發(fā)生低血糖，而且不恰當(dāng)?shù)厥褂没请孱愐葝u素促泌劑會(huì)加速胰島β細(xì)胞的衰竭，使藥物繼發(fā)性失效。研究表明，臨床用磺脲類藥物治療糖尿病血糖控制不理想的患者加服維格列汀，可使糖化血紅蛋白(HbA1C)降低0.6%，且低血糖發(fā)生率降低，耐受性增加。特殊病人群體如肝腎損害病人，由于二者聯(lián)合應(yīng)用的遠(yuǎn)期安全資料欠缺，尚待進(jìn)一步的臨床療效評(píng)估。

5.2 與二甲雙胍聯(lián)合 二甲雙胍為治療糖尿病的首選藥物，維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合使用的臨床研究較多。一項(xiàng)對(duì)53例受試者為期52周的臨床試驗(yàn)中［13］，使用胰島素原與C肽比值評(píng)估胰島β細(xì)胞功能，維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥組與安慰劑組相比，兩組的空腹胰島素原/C肽變化范圍為－0.007±0.009(P=0.051)，聯(lián)合組餐后胰島素原/C肽比安慰劑組降低0.010 ±0.008(P=0.036)，說明維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合比單用二甲雙胍更能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。2012年2月，來自全國的近200名內(nèi)分泌專家在北京參加了維格列汀與二甲雙胍的VISION臨床研究啟動(dòng)會(huì)，專家們認(rèn)為維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可以改善β細(xì)胞功能，降低血壓，減少心血管并發(fā)癥，迅速高效持久地降低血糖及糖化血紅蛋白水平，還能減少不良反應(yīng)，無論起始聯(lián)合、添加治療還是低劑量聯(lián)合均能獲得較好療效。

5.3 與吡格列酮聯(lián)合 吡格列酮與維格列汀早期聯(lián)合可以持續(xù)性改善糖耐量而不引起體重增加。一項(xiàng)為期24周的研究發(fā)現(xiàn)［14］，460例曾經(jīng)單獨(dú)使用吡格列酮降糖效果欠佳的患者在加用維格列汀50 mg/d后，與安慰劑相比，能顯著增加胰島素的釋放率，安全有效，耐受性好，也不增加低血糖發(fā)生率。

5.4 與胰島素聯(lián)合 一項(xiàng)為期26周的多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，聯(lián)合組用維格列汀與胰島素聯(lián)合使用，胰島素用量為40 U/d，維格列汀50 mg，2次/d;對(duì)照組是安慰劑與同劑量的胰島素。試驗(yàn)前患者糖化血紅蛋白值為7.5% ～10.5%。試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)未使用口服降糖藥的2型糖尿病患者試驗(yàn)期間胰島素劑量允許調(diào)整。結(jié)果表明，聯(lián)合組的2型糖尿病患者尤其是老年患者，雖然出現(xiàn)臨床胰島素抵抗，但聯(lián)合組能顯著降低糖化血紅蛋白值，且低血糖的發(fā)生率及嚴(yán)重性顯著低于對(duì)照組。

6 不良反應(yīng)

據(jù)Ahren等研究表明［15］:維格列汀與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為51.9%和53.9%，常見的不良反應(yīng)為咳嗽、鼻咽炎、高血壓惡化、便秘、頭暈和多汗，高劑量的維格列汀有皮膚壞死病例。在聯(lián)合用藥時(shí)，據(jù)Golleen等［16］報(bào)道，格列本脲10 mg/d與維格列汀100 mg，1次/d，聯(lián)用4周，未發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)。另外有報(bào)道維格列汀在抑制DPP－Ⅳ的同時(shí)，也抑制一些相關(guān)酶，可能引起一些毒性作用，但還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，維格列汀作為治療2型糖尿病的一種新型藥物，阻止內(nèi)源性GLP－1和GIP失活，單藥或與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制和胰腺β細(xì)胞功能，低血糖和體重增加等并發(fā)癥少，耐受性好，為2型糖尿病治療提供了新的契機(jī)。但由于其應(yīng)用于臨床時(shí)間不長，遠(yuǎn)期用藥安全資料尚不夠充分，因此對(duì)血糖控制的持久性以及聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)還有待于進(jìn)一步臨床觀察和評(píng)估。

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The new drug for type 2 diabetes vildagliptin

Han Ying

(Cadre Sanatorium of Tianjin，Tianjin 300191)

Type 2 diabetes is a complex disease which is caused by multi－ genetic and environmental factors.As an inhibitor of dipeptidyl peptidase－Ⅳ(DPP－Ⅳ)，vildagliptin can decrease blood glucose levels by stimulating the activity of GLP－1 and GIP.Being a new type of oral anti－ hyperglucaemia，vildagliptin can be used alone or in combination with other antidiabetic drugs，with low frequency of adverse drug reactions，safety and good tolerance.Clinical pharmacology and combination administration of vildagliptin is reviewed in this paper.

Type 2 diabetes，DPP－Ⅳinhibitor;vildagliptin，GLP－1，GIP

R977.1+.5

A

1006-5687(2012)04-0059-04

2012-04-27