侯 婷

(協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司，天津 300384)

國內(nèi)雙氯芬酸鈉緩釋制劑的研究進(jìn)展*

侯 婷

(協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司，天津 300384)

整理和回顧近年來國內(nèi)與雙氯芬酸鈉相關(guān)的論文，闡述國內(nèi)制備的雙氯芬酸鈉緩釋制劑。隨著近年來我國加快對(duì)緩釋制劑的研究，使得緩釋技術(shù)已廣泛應(yīng)用于多種藥品制劑中，其巨大的市場潛力推動(dòng)了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，為我國臨床提供了更加豐富的藥物劑型。緩釋制劑技術(shù)以其特有的釋藥優(yōu)勢越來越受人們的青睞，利用緩釋技術(shù)制備出的雙氯芬酸鈉緩釋制劑在口服藥物中更具競爭力。

雙氯芬酸鈉，緩釋制劑，體外釋放度

雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)，又名雙氯滅痛，是由瑞士Gida－geigr公司首先開發(fā)成功的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化前列腺素［1］。雙氯芬酸鈉緩釋制劑，臨床上有片劑、膠囊、栓等多種劑型，用于緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫痛癥狀;治療非關(guān)節(jié)性的各種軟組織風(fēng)濕性疼痛，如肩疼、腱鞘炎、肌痛及運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛等;急性的輕、中度疼痛，如手術(shù)后、創(chuàng)傷后、勞損后、痛經(jīng)、牙痛及頭痛等;對(duì)成人和兒童的發(fā)熱具有解熱作用等［2］。該藥已被《美國藥典》、《英國藥典》、《北歐藥典》和《中國藥典》等收載。

1 雙氯芬酸鈉緩釋片

鑒于雙氯芬酸鈉體內(nèi)半衰期較短，其普通片每日需服藥3～4次，給長期用藥的患者帶來不便［3］。為達(dá)到平穩(wěn)血藥濃度，減少對(duì)腸道的刺激，減少服藥次數(shù)，方便病人服用的需求，很多研究者都轉(zhuǎn)向了對(duì)雙氯芬酸鈉的緩釋片劑的研究。

張春燕等［4］以氫化蓖麻油為骨架材料，乳糖為制孔劑，濕法制粒制備雙氯芬酸鈉緩釋片，結(jié)果表明體外近零級(jí)釋放，與以羥丙甲纖維素(HPMC)為骨架材料制備的親水凝膠骨架系統(tǒng)的釋放曲線相當(dāng)。劉麗芳等［5］以用高效液相色譜法測定雙氯芬酸鈉緩釋片中有關(guān)物質(zhì)，通過對(duì)三家藥廠共14批的雙氯芬酸鈉緩釋片中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了考查，結(jié)果顯示，生產(chǎn)工藝不同，雙氯芬酸鈉緩釋片在儲(chǔ)存期的質(zhì)量變化也不同，有些產(chǎn)品儲(chǔ)存1年已有明顯的降解，而且隨著放置時(shí)間延長降解產(chǎn)物也隨之增加。

滿羽等［6］應(yīng)用高效液相色譜法測定了8名健康男性志愿者口服國產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋片的體內(nèi)血藥濃度，對(duì)該制劑的人體生物利用度進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，緩釋片的Cmax與普通片比較，差異非常顯著(P＜0.01)，這個(gè)濃度達(dá)到了有效的止痛濃度?？诜煞N制劑后，以普通片扶他林作為參比，雙氯芬酸鈉緩釋片的生物利用度吸收程度(F)為94.1% ±8.3%。

2 雙氯芬酸鈉緩釋微丸

緩控釋微丸是指將藥物與阻滯劑混合制丸或先制成普通丸芯后包緩、控釋膜衣而制備緩控釋微丸，其直徑通常為0.5～2.5mm。通過制備不同釋放特性的緩、控釋微丸，采用調(diào)節(jié)微丸混合比例的方法制備出緩控釋效果兼?zhèn)涞木徔蒯屛⑼枘z囊劑。緩控釋微丸膠囊始于上世紀(jì)50年代，Spansolf問世后迅速發(fā)展起來的［7］。緩控釋微丸屬多劑量劑型，其優(yōu)點(diǎn)是:①由幾種不同釋藥速率的小丸組合而成，當(dāng)個(gè)別小丸釋藥行為出現(xiàn)異常時(shí)，不會(huì)影響制劑的整體釋藥行為，故可獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的血藥濃度，并無時(shí)滯現(xiàn)象產(chǎn)生，避免對(duì)胃黏膜的刺激等不良反映。②緩控釋微丸可由不同藥物分別制成小丸，從而組成復(fù)方制劑，這大大增加了藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)也便于質(zhì)量的控制。③由于緩控釋微丸含藥百分率范圍很大，從1% ～95%，這是其他許多藥物劑型所達(dá)不到的。因此緩控釋微丸是目前較理想的緩控釋劑型之一，是目前緩控釋制劑發(fā)展的方向［8］。

趙燕［9］用離心包衣造粒機(jī)制備28～30目雙氯芬酸鈉的空白糖粉丸芯，收率為62.5%。在此空白丸芯基礎(chǔ)上，以4%PVP為黏合劑制備雙氯芬酸鈉含藥素丸，載藥量達(dá)148.5%，24～28目的含藥小丸收率為92.5%;最后用乙基纖維素包衣液包衣，干燥，所制得的雙氯芬酸鈉緩釋小丸的釋放度均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

劉華［10］采用離心制粒包衣技術(shù)，用蔗糖和淀粉采用離心起母的方式制備空白丸芯，用緩釋材料在空白丸芯表面制備含處方量主藥2/3的骨架緩釋內(nèi)層，用腸溶材料制備含處方量1/3的腸溶外層，再于微丸表面包覆一層緩釋衣，可以制得穩(wěn)定性良好的雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸。結(jié)果表明成品微丸收率95%以上，粒徑25～30目，堆密度大于0.75 g/ml，釋放度符合標(biāo)準(zhǔn)要求。林寧等［11］以乙基纖維素等輔料為阻滯劑制備了雙氯芬酸鈉緩釋微丸，體外釋藥符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，其釋藥行為是各個(gè)微丸釋藥行為的總和，減少了因輔料與制備工藝過程所造成的丸間釋放差異，釋藥性能優(yōu)于緩釋片劑。

3 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊

緩釋膠囊劑是指將藥物制成緩釋顆粒或微丸后按一定比例填充于膠囊內(nèi)，以達(dá)到緩釋的效果。吳寧蘋等［12］以乙基纖維素為包衣材料，以PEG100為致孔劑，經(jīng)薄膜包衣制備雙氯芬酸鈉緩釋微丸膠囊并以體外釋放度試驗(yàn)來評(píng)價(jià)，結(jié)果表明制得的雙氯芬酸鈉緩釋微丸膠囊的體外釋藥行為符合零級(jí)方程，制備工藝穩(wěn)定。劉彥生等［13］采用離心造粒法，以微晶纖維素為輔料，鄰苯二甲酸二乙酯作為增塑劑制備雙氯芬酸鈉緩釋微丸，分別對(duì)影響微丸收率和釋放的因素進(jìn)行考查，并利用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的處方和工藝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明采用主藥與輔料比例為1∶5制備成含藥丸芯，分別用聚丙烯酸樹脂RS/RL20∶1和7∶3對(duì)含藥丸芯進(jìn)行包衣，再將兩種包衣微丸等比例配混裝入膠囊，制得的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，體外釋放性質(zhì)良好，是一種理想的緩釋膠囊。

張?zhí)J燕等［14］為考查不同生產(chǎn)廠家的試劑對(duì)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放度的影響，采用不同生產(chǎn)廠家的試劑，按《中國藥典》2005年版(二部)體外釋放度轉(zhuǎn)籃法測定雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的釋放度。釋放度是緩釋制劑的一個(gè)基本特征，也是質(zhì)量控制的重要指標(biāo)之一，對(duì)患者安全合理用藥有著重要的意義。結(jié)果表明，不同生產(chǎn)廠家的試劑使雙氯芬酸鈉緩釋膠囊在2.6 h的釋放量差異較大，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)試劑中的雜質(zhì)含量和雜質(zhì)成分對(duì)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放度的檢測結(jié)果有一定的影響。

張偉等［15］通過18名男性健康志愿者單劑量和多劑量交叉口服兩種雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，用HPLC法測定血漿中的藥物濃度，并評(píng)價(jià)兩種膠囊的生物等效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，健康受試者單次口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊100 mg后，平均3.4 h達(dá)血藥濃度峰值，消除半衰期平均為3.5 h。由于雙氯芬酸鈉可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔滑液，當(dāng)血藥濃度達(dá)峰值后約2～4 h滑液中濃度最高，用藥后僅4 h，關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔滑液中活性物質(zhì)的濃度已高于血藥濃度，并能維持12 h。

4 雙氯芬酸鈉緩釋栓

栓劑不經(jīng)或少經(jīng)肝臟代謝，避免了口服吸收的肝腸循環(huán)，也避免了對(duì)胃黏膜的刺激，雙氯芬酸鈉普通栓臨床上已有應(yīng)用，其緩釋制劑正在受到重視［16］。張冕［17］按中國藥典的規(guī)定進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長期貯存穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，研究不同條件下雙氯芬酸鈉緩釋栓的穩(wěn)定性。吸濕增重考查試驗(yàn)表明，在高濕度條件下放置10 d，樣品的最大增重為1.89%，表明樣品在高濕度條件下增重不明顯。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，在高溫(35 ℃)、高濕度(92.5%、75%)條件下，其性狀、含量、融變時(shí)限及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化;在(4 500±500)Lx光照條件下露置10 d后，其含量和有關(guān)物質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)沒有明顯變化，但外觀從白色變?yōu)楹稚?，說明本品對(duì)光不穩(wěn)定;在60℃高溫條件下，栓劑已融化成乳油狀，但其含量和有關(guān)物質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)沒有明顯變化。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合栓劑自身的特點(diǎn)，本品宜在陰涼處保存。

萬波［18］采用反相高效液相色譜法測定血漿中雙氯芬酸鈉的濃度，研究雙氯芬酸鈉緩釋栓和普通栓的相對(duì)生物利用度及雙氯芬酸鈉緩釋栓的藥動(dòng)學(xué)特征。研究結(jié)果表明，雙氯芬酸鈉兩種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)檢驗(yàn)差異無顯著性，但雙氯芬酸鈉普通栓在12 h之后無法檢測出藥物濃度，而緩釋栓在24 h仍可測出藥物濃度，且雙氯芬酸鈉緩釋栓的Cmax低于普通栓，tmax和t1/2(ka)比普通栓長，說明雙氯芬酸鈉緩釋栓具有很好的緩釋作用。

5 結(jié)論和展望

雙氯芬酸鈉緩釋制劑，具有緩慢、長時(shí)間釋放活性成分的特點(diǎn)。該藥具有服藥次數(shù)少，血液藥物濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小、持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，適合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者較長時(shí)間服用。從近年研究來看，雙氯芬酸鈉體外釋藥的藥代動(dòng)力學(xué)報(bào)道不斷增多，而研究體內(nèi)釋藥行為的報(bào)道卻相對(duì)較少，因此，只有加大多方面的研究力度，才能為新劑型的研究提供理論基礎(chǔ)，以提高其生物利用度。由于雙氯芬酸鈉自身藥理作用和臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，今后的開發(fā)重點(diǎn)可以仍然定位在各種雙氯芬酸鈉緩控釋制劑上。研制和生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋制劑，為企業(yè)增加新品種，給患者提供新劑型，必將產(chǎn)生良好的社會(huì)效益和可觀的經(jīng)濟(jì)收益。

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2012-05-11