袁恒杰

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

嗎替麥考酚酯臨床應(yīng)用新進(jìn)展*

袁恒杰

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是一種新型抗免疫抑制藥，可選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞嘌呤的合成進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，臨床上MMF主要用于器官移植、免疫性腎病、消化系統(tǒng)免疫性疾病以及重癥肌無力和銀屑病等。本文主要介紹MMF近幾年來的臨床應(yīng)用新進(jìn)展，并特別關(guān)注此藥應(yīng)用于腎臟疾病患者的治療情況。

嗎替麥考酚酯，臨床應(yīng)用，器官移植，腎病，自身免疫性肝病

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是霉酚酸(mycophenolic Acid，MPA)的2－乙基酯類衍生物，是由瑞士羅氏(Roche)公司研發(fā)的一種新型的免疫抑制劑，于1995年首次在美國上市，商品名為驍悉，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA。霉酚酸酯最初是作為一種抗細(xì)菌和抗真菌的藥物，20世紀(jì)60年代后期開始作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。直到20世紀(jì)80年代，在尋找高選擇低毒性的免疫抑制劑治療自身免疫性疾病的藥物時，其抑制免疫作用才被學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn)。1995年5月霉酚酸酯獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于預(yù)防腎移植急性排異反應(yīng)。

MPA能特異性地抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸的活性，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA合成，可選擇性地作用于T、B淋巴細(xì)胞，抑制其細(xì)胞增殖，而對大多數(shù)非淋巴細(xì)胞則無抑制作用，極少有其他免疫抑制劑常見的肝、腎、骨髓等不良反應(yīng)。近幾年，隨著MMF研究的不斷進(jìn)展，MMF已廣泛用于一些非移植領(lǐng)域，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性腎臟疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血等疾病的治療，并顯示出其獨特的療效。本文就近幾年來有關(guān)MMF的臨床應(yīng)用新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 器官移植

器官移植(organ transplantation)是將供者健康的器官移植到另一個人體內(nèi)使之迅速恢復(fù)功能的手術(shù)。器官移植的最大威脅是排斥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為急性排斥，盡管目前已經(jīng)有了較成熟的免疫抑制方案，包括環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺、潑尼松和甲潑尼龍等藥物的聯(lián)合治療，但每年仍有相當(dāng)數(shù)量的移植患者發(fā)生排斥反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)和移植失敗。另外，免疫抑制藥物的不良反應(yīng)也使其臨床應(yīng)用受到了一定的限制。1995年，人們成功地將MMF用于器官移植、術(shù)后預(yù)防和治療移植物排斥反應(yīng)，同年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)MMF應(yīng)用于腎移植的治療，于1996年首次成功地應(yīng)用于腎移植患者。繼之研究者發(fā)現(xiàn)，MMF與環(huán)孢素及潑尼松聯(lián)合應(yīng)用可減少腎移植后急性排異反應(yīng)的發(fā)生，對難治性腎移植排異反應(yīng)也有較好療效。MMF單獨使用可作為一種長期維持治療的免疫抑制劑，可改善腎功能，對接受腎功能較差的老年供體者尤為有益。

肝移植術(shù)后長期生存，受者因神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors，CNI)所致肝腎功能損害、高血壓等原因可轉(zhuǎn)換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案。楊星等［1］對22例受者轉(zhuǎn)換方案前后的肝腎功能改善情況、排斥反應(yīng)和副作用的發(fā)生率進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后長期應(yīng)用他克莫司、環(huán)磷酰胺等CNI導(dǎo)致肝腎功能損害、高血壓等副作用時，轉(zhuǎn)換為以MMF為主的免疫抑制方案能有效控制排斥反應(yīng)，改善毒副作用，且可為CNI的減量或停藥提供條件。雖然MMF對抗排斥反應(yīng)發(fā)揮重要作用，但由于其免疫作用，使移植患者發(fā)生感染及發(fā)熱幾率增加，不同免疫抑制劑的聯(lián)用對感染幾率的增加具有不同的影響。Baek CH等［2］指出，MMF與利妥昔單抗合用控制腎移植排斥反應(yīng)時，應(yīng)該在手術(shù)后早期減少MMF的劑量，可以減少感染發(fā)生的幾率。

2 免疫性腎病

免疫性腎病是一組由多種病因引起的具有相同免疫病理學(xué)特征的慢性腎小球疾病。免疫性腎病包括紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病等，由于患者的免疫系統(tǒng)功能紊亂，產(chǎn)生的免疫復(fù)合物沉積在腎臟中，對腎臟的固有細(xì)胞造成損傷，引發(fā)炎癥反應(yīng)等，破壞腎臟固有細(xì)胞的正常功能而使患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、水腫等癥狀。

2.1 狼瘡性腎炎 狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)累及腎臟所引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎，表現(xiàn)有蛋白尿、血尿或伴腎功能不全。世界衛(wèi)生組織在LN的分型中，Ⅳ型LN最重，預(yù)后最差，傳統(tǒng)LN的治療多采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)的方法，大多數(shù)可獲得緩解，但仍有部分LN患者，傳統(tǒng)治療方法無效，需要尋求新的治療方法。1998年Briggs等［3］首次報道MMF治療1例Ⅲ型及1例Ⅳ型LN，療效顯著。MMF能有效控制難治性或初治Ⅳ型LN的病情，明顯減輕腎臟活動性病變，減少腎組織免疫球蛋白及補體沉積。和青松等［4］對60例我國 LN患者口服MMF 9個月并與間斷性靜脈給予CTX誘導(dǎo)治療進(jìn)行比較，患者病理類型包括III型、IV型和V型，MMF治療后3種類型的完全緩解率分別為73%、68%和42.5%，均高于 CTX 組。Eickenberg S 等［5］對 MMF 治療改善LN的作用機制進(jìn)行研究，認(rèn)為SLE患者以B細(xì)胞激活增加為特征，而MMF可以徹底抑制B細(xì)胞的增殖和漿母細(xì)胞的形成，可以解釋MMF對LN患者的良好療效。

2.2 難治性腎病綜合征 難治性腎病綜合征(refractory nephropathy syndrome，RNS)是指足量潑尼松(1 mg/kg·d－1)治療8周后無效，或初治對激素敏感而復(fù)發(fā)再治則無效，或病情反復(fù)、頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征病例。RNS在臨床上很常見，是腎臟病治療的重點和難點之一，長期以激素、CTX或環(huán)孢霉素等為主要治療手段。2009年黃云劍等［6］報道了24例 RNS患者接受MMF聯(lián)合小劑量激素治療，隨訪6個月，20例病情緩解，其中15例完全緩解，5例部分緩解，4例無效。李良志等［7］報告了21例老年難治性腎病綜合征患者予MMF聯(lián)合潑尼松治療，治療18個月后尿蛋白定量、血肌酐、總膽固醇水平較治療前降低，血清白蛋白水平較治療前增加;總緩解率 80.95%。周偉等［8］將 40例RNS患者，隨機分為MMF治療組和CTX對照組各20例，均聯(lián)合潑尼松龍治療，治療12個月時，MMF治療組完全緩解率和總有效率分別為20%和60%，CTX對照組分別為20%和55%。盧敏等［9］報道了43例RNS患者M(jìn)MF聯(lián)合激素治療3個月，蛋白尿明顯下降，血清白蛋白顯著上升。計忠寧［10］研究了MMF聯(lián)合氯沙坦治療RNS并與靜脈予CTX治療作對照，聯(lián)合治療組總有效率為89.29%，CTX組為71.43%?？梢?，MMF治療RNS療效顯著，可首先考慮使用。

2.3 原發(fā)性腎病綜合征 原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)系指由多種原因引起腎小球基底膜通透性增高導(dǎo)致大量蛋白丟失，從而出現(xiàn)低蛋白血、高度水腫和高膽固醇血癥的一組臨床綜合征。張國艷等［11］就MMF治療PNS的臨床療效及安全性進(jìn)行研究。36例PNS患者給予口服MMF，同時口服潑尼松，于治療前和治療后2、4、12和24周觀察尿蛋白、血肌酐、白蛋白、血清膽固醇及三酰甘油的變化，評價治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿蛋白水平及血清膽固醇于治療后2周開始下降，并持續(xù)至治療后24周;血清白蛋白水平治療后2周開始升高，12周達(dá)正常水平;三酰甘油于治療后4周明顯下降，并持續(xù)至治療后24周。治療前后血肌酐無顯著變化。治療24周時患者總有效率顯著高于治療12周。無1例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥?？梢姡琈MF治療PNS可明顯降低尿蛋白水平，療效好、安全。

蔡承敏等［12］報道了73例原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)慢性乙型病毒性肝炎患者，選用MMF、小劑量的潑尼松和拉米夫定三種藥物聯(lián)合治療，所有患者的24 h尿蛋白從治療12周時開始明顯下降，血清白蛋白顯著上升，血脂及腎功能最終均恢復(fù)正常，同時發(fā)現(xiàn)肝功能隨著腎功能的好轉(zhuǎn)而改善，乙型肝炎病毒復(fù)制也控制良好，且在整個治療過程中未出現(xiàn)急性肝功能失代償及暴發(fā)性肝炎的病例。

諶貽璞等［13］認(rèn)為在激素依賴或激素抵抗的難治性PNS中，MMF與激素聯(lián)合治療病理類型為微小病變腎病、系膜增生性腎炎患者的療效肯定，能顯著增加疾病緩解率;病理類型為膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化者，MMF聯(lián)合激素也有一定療效，能使疾病緩解率提高，且膜性腎病療效更好。所以，屬于上述病理類型的難治性PNS患者，均可用MMF替代細(xì)胞毒藥物進(jìn)行治療。但是，MMF與環(huán)孢素A一樣，對病理類型為系膜毛細(xì)血管性腎炎患者，療效甚差。

2.4 IgA腎病 IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)彌漫沉積所致的常見的腎小球疾病，約20%的患者發(fā)病20年后進(jìn)展至終末期腎衰竭，發(fā)病率及診斷率逐年升高，目前仍然是我國慢性維持性血液透析的首位原發(fā)病。陳喜生等［14］以39 例中度蛋白尿(1 ～3.5 g/d)的 IgAN 患者為研究對象，進(jìn)行前瞻性隨機對照研究，對MMF、纈沙坦聯(lián)合小劑量激素的臨床療法進(jìn)行評價。治療24周后，MMF聯(lián)合纈沙坦及小劑量激素治療組完全緩解率為45%，總有效率為85%;治療48周后，治療組完全緩解率為50%，總有效率為90%，總有效率均高于對照組。田密等［15］報道了1例IgAN并發(fā)真性紅細(xì)胞增多患者使用阿司匹林、替米沙坦片、苯磺酸氨氯地平片和MMF治療，取得顯著療效。Tang S C等［16］對我國IgAN患者進(jìn)行了6年的長期研究，結(jié)果顯示，24個月內(nèi)，MMF組患者的尿蛋白和白蛋白－肌酐比明顯低于對照組，但24月后未見顯著差異。研究者認(rèn)為，MMF可以短期內(nèi)暫時和部分緩解尿蛋白，但長期的保護(hù)作用還有待繼續(xù)觀察。

2.5 紫癜性腎炎 紫癜性腎炎(henoch－schonlein purpura nephritis，HSPN)，又稱過敏性紫癜性腎炎，過敏性紫癜是以壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病，可累及全身多器官出現(xiàn)腎臟損害時的表現(xiàn)。主要臨床表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，多發(fā)生于皮膚紫癜后1個月內(nèi)，有的或可以同時并見皮膚紫癜和腹痛，有的僅表現(xiàn)無癥狀性的尿異常。Dede等［17］將MMF用于治療成人HSPN，效果良好。趙德安等［18］應(yīng)用MMF聯(lián)合小劑量潑尼松治療HSPN 19例，總有效率為100%。Du Y等［19］應(yīng)用MMF治療兒童HSPN和腎性蛋白尿，平均年齡8.33歲，激素治療無效，予以20～25 mg/kg MMF，初始治療時同時給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利)。結(jié)果表明，MMF平均起效時間為2.5個月，所有患兒尿蛋白均轉(zhuǎn)陰性，腎功能恢復(fù)正常。沒有發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。MMF可以有效治療HSPN和腎性蛋白尿。

3 消化系統(tǒng)自身免疫性疾病

3.1 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，ALD)是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟疾病。ALD患者中有20%對激素和硫唑嘌呤不敏感，長期無合適的治療方法。Baven－Pronk AM等［20］選擇了硫唑嘌呤不耐受和硫唑嘌呤無效ALD患者作為研究對象。硫唑嘌呤不耐受患者M(jìn)MF治療有效率達(dá)67%，而硫唑嘌呤無效組MMF治療有效率僅為13%。Sharzehi K等［21］在評價MMF作為ALD替代療法過程中發(fā)現(xiàn)，90例患者均應(yīng)用MMF長達(dá)10年以上，有效率達(dá)80%。無效病例中有57%轉(zhuǎn)化為難治性ALD，但其生化指標(biāo)也有改善。研究者認(rèn)為，對傳統(tǒng)治療方法無效的ALD患者來說，88%患者應(yīng)用MMF有好轉(zhuǎn)，MMF應(yīng)用可以明顯減少激素用量。

3.2 自身免疫性胰腺炎 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是胰腺對自身成分作為抗原由CD4陽性的輔助細(xì)胞的識別產(chǎn)生免疫應(yīng)答的結(jié)果而造成胰腺的炎癥性病變。Jamie B S等［22］首次報道了1例MMF應(yīng)用于激素依賴型IgG4介導(dǎo)的自身免疫性胰腺炎和IgG4介導(dǎo)的膽管炎患者，該患者最初使用潑尼松40 mg/d，癥狀改善。激素減量至10 mg/d時，出現(xiàn)黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高和高膽紅素血癥等活動癥狀，加用硫唑嘌呤，患者不能耐受其不良反應(yīng)。隨后應(yīng)用MMF 750 mg，2次/d，合用潑尼松15 mg。3個月后出現(xiàn)高血糖等激素相關(guān)不良反應(yīng)，遂停用潑尼松，將MMF加量至1 g/次，2次/d，4個月后患者能量代謝和血糖均得到顯著改善，且未見任何藥物不良反應(yīng)。MMF的應(yīng)用解決了患者不能應(yīng)用激素的問題。提示MMF或其他免疫抑制劑可以用來維持或改善自身免疫性胰腺炎。

4 其他疾病

4.1 難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocrtopenic purpurc，ITP)是一種常見的自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，治療難度較大，傳統(tǒng)治療方法通常采用糖皮質(zhì)激素，雖然大多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素有效，但仍有一部分患者效果欠佳，稱為難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，R －ITP)。張日文等［23］對24例R－ITP患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)用MMF，總有效率為95.8%。揭旭日等［24］報道了21例抗核抗體陽性ITP患者，均為長期正規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無效患者，在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)用MMF治療，總有效率95.24%。MMF作為一種新型免疫抑制劑，其不良反應(yīng)少，是R－ITP治療的一種有效手段，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

4.2 重癥肌無力 重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種慢性自身免疫性疾病，因神經(jīng)與肌肉接頭間傳導(dǎo)功能障礙所引起。免疫抑制劑對治療MG具重要作用，其主要機制是通過抑制有關(guān)自身抗體形成而減少膽堿能受體或相關(guān)受體的破壞，保護(hù)神經(jīng)興奮傳導(dǎo)途徑的暢通性，從而改善患者的肌無力癥狀。與其他免疫抑制劑相比，MMF副作用較小。雖然有許多文獻(xiàn)報道應(yīng)用MMF治療成人MG，但大型隨機試驗卻未能闡明 MMF對 MG 具有明確的效果［25，26］。

4.3 銀屑病 銀屑病(psoriasis)俗稱牛皮癬，其特征是皮膚出現(xiàn)大小不等的丘疹、紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，好發(fā)于頭皮、四肢伸側(cè)及背部。其病因尚未明確，近年來多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，與遺傳、感染、代謝障礙、免疫功能障礙、內(nèi)分泌失調(diào)和環(huán)境等有關(guān)。Akhyani M等［27］比較了甲氨蝶呤和MMF治療銀屑病的安全性和療效。結(jié)果表明，二者的療效未見明顯差異，但MMF具有更好的安全性，不能耐受甲氨蝶呤不良反應(yīng)或具有禁忌證患者可以選用MMF。

綜上可見，MMF作為一種新型抗代謝類免疫抑制藥，目前主要用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)、腎臟疾病和其他自身免疫性疾病的治療。在臨床上，預(yù)防移植排斥反應(yīng)、腎臟疾病的治療應(yīng)用已處于成熟階段。對于一些自身免疫性疾病的治療還處于初步研究階段，具有很大的發(fā)展前景。

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2012-05-28