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        肝移植后免疫抑制劑與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)展

        2025-02-15 00:00:00魯賽娟宋滄桑李興德王國(guó)徽毛盼盼
        中國(guó)藥房 2025年3期
        關(guān)鍵詞:糖皮質(zhì)激素

        關(guān)鍵詞免疫抑制劑;腸道菌群;肝移植;他克莫司;環(huán)孢素;麥考酚酯;糖皮質(zhì)激素

        肝移植后,排斥反應(yīng)是不可避免的病理生理過(guò)程,也是導(dǎo)致移植失敗的主要原因之一,其機(jī)制復(fù)雜,涉及眾多的分子和信號(hào)通路。免疫抑制劑是對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物,能抑制免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)的增殖和功能,從而抑制免疫反應(yīng)。免疫抑制劑雖然會(huì)引起高血壓、感染、高脂血癥等多種不良反應(yīng),但卻是預(yù)防排斥反應(yīng)的首選藥物,能提高受者和移植物的存活率[1]。目前臨床使用的免疫抑制劑主要有糖皮質(zhì)激素、類(lèi)固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司)、抗代謝藥(嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制劑(西羅莫司、依維莫司)等。肝移植后的免疫抑制治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),免疫抑制個(gè)體化治療是目前研究的難點(diǎn)和方向[1]。

        腸道菌群可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育,激活免疫系統(tǒng),其失調(diào)與一些疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群的失衡會(huì)通過(guò)能量吸收、膽堿、短鏈脂肪酸、腦-腸軸、膽汁酸等多種途徑影響宿主的健康[2]。研究結(jié)果表明,腸道菌群可影響精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥、肝臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[3],但具體機(jī)制尚不清楚。本文主要綜述了肝移植后免疫抑制劑與腸道菌群之間的相互作用,以期為臨床用藥提供一定的依據(jù),幫助優(yōu)化免疫抑制治療方案,同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)。

        1 肝移植對(duì)腸道菌群的影響

        研究表明,肝移植與腸道生態(tài)失調(diào)有關(guān),其特征是總細(xì)菌量和有益細(xì)菌(如雙歧桿菌、普氏棲糞桿菌和乳酸菌屬)減少,腸桿菌科和腸球菌屬細(xì)菌增加[4]。肝移植患者術(shù)后感染的發(fā)生率為47%~80%,病死率高達(dá)13%~36%,以腸道感染最為常見(jiàn)[5]。肝移植可破壞腸道屏障,使內(nèi)毒素和細(xì)菌進(jìn)入血液或腹腔,從而導(dǎo)致腸道感染[5];同時(shí),肝移植術(shù)中存在無(wú)肝期,肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)也需要時(shí)間,門(mén)靜脈血流阻斷、重建會(huì)導(dǎo)致腸道血液回流淤滯,因此肝移植后早期腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)較高[6];而且,血液循環(huán)受阻會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損,在肝移植術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后是否接受過(guò)抗菌藥物的預(yù)防和治療,以及術(shù)后是否有終末期肝病相關(guān)并發(fā)癥,這些因素均可能破壞腸道菌群的平衡[7]。此外,肝移植后抗菌藥物的使用也會(huì)破壞腸道中的有益菌群,導(dǎo)致腸道菌群失衡,這種失衡可能會(huì)導(dǎo)致腸道功能紊亂、免疫系統(tǒng)受損以及其他健康問(wèn)題的發(fā)生[8]。長(zhǎng)期、過(guò)度或不適當(dāng)使用抗菌藥物可能會(huì)對(duì)腸道菌群造成持久的破壞,進(jìn)而影響人體的整體健康[8]。

        2 免疫抑制劑對(duì)腸道菌群的影響

        應(yīng)用不同的免疫抑制劑方案會(huì)產(chǎn)生不同的腸道菌群譜[9]。肝移植后常用的免疫抑制劑方案包括環(huán)孢素、他克莫司、麥考酚酯類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物的單藥使用和聯(lián)合應(yīng)用。不同免疫抑制劑對(duì)腸道菌群的影響不同,但都會(huì)影響腸道菌群的豐度,如圖1所示。

        2.1 環(huán)孢素

        環(huán)孢素屬于免疫抑制劑中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,可以有效抑制免疫系統(tǒng)的活性,但也會(huì)影響腸道菌群的組成和功能。研究發(fā)現(xiàn),在肝移植大鼠模型中,環(huán)孢素改變了腸道菌群的豐度——增加了普氏棲糞桿菌的豐度,降低了腸桿菌科細(xì)菌和梭菌簇Ⅰ、ⅪⅤ的占比,從而可減輕肝移植后的肝損傷,部分恢復(fù)腸道菌群豐度,這可能有利于治療肝移植后的排斥反應(yīng)[10]。由于不同個(gè)體的腸道菌群組成和環(huán)孢素對(duì)腸道菌群影響的程度存在差異,故在實(shí)際臨床中,需要結(jié)合患者的具體情況綜合考慮,并進(jìn)行個(gè)體化的肝移植后免疫抑制治療決策。

        2.2 他克莫司

        他克莫司的治療窗較窄,且血藥濃度具有一定的個(gè)體差異,其改變了腸道菌群的組成和代謝物,可能影響機(jī)體免疫功能和移植肝的存活率[11]。因此,臨床在使用他克莫司時(shí),需關(guān)注患者的腸道健康,并考慮采用適當(dāng)?shù)拇胧ㄈ邕M(jìn)行益生菌補(bǔ)充、避免過(guò)度使用抗生素等)來(lái)維持腸道菌群的平衡。有研究者觀察到經(jīng)他克莫司處理過(guò)的小鼠模型的盲腸中,丁酸鹽產(chǎn)生菌的豐度在降低,丁酸濃度在下降,而丁酸在維持胰島素敏感性和葡萄糖代謝方面發(fā)揮著重要作用,有助于維持血糖平衡[12],這表明他克莫司介導(dǎo)的腸道菌群變化可能導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂。另有研究發(fā)現(xiàn),他克莫司對(duì)C57BL/6正常小鼠的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用,通過(guò)糞群移植和給予低劑量他克莫司可調(diào)節(jié)小鼠的結(jié)腸腸道菌群失衡和全身免疫反應(yīng),并提高同種移植肝的存活率;與未給藥組相比,高劑量他克莫司組小鼠的腸道菌群組成和豐度發(fā)生了明顯變化,短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬、擬桿菌屬和乳酸菌屬的豐度均顯著增加[11]。短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬的增加使得短鏈脂肪酸水平也隨之升高,而短鏈脂肪酸不但是能量來(lái)源,而且對(duì)造血系統(tǒng)、T細(xì)胞功能以及黏膜免疫均有調(diào)控作用[13],同時(shí)具有抗氧化、抗纖維化和調(diào)節(jié)血壓的作用[14],能夠增加機(jī)體對(duì)外界病原體的防御能力。

        2.3 麥考酚酯類(lèi)藥物

        麥考酚酯類(lèi)藥物是一種新型的免疫抑制劑,能夠特異性干擾免疫細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo),從而降低免疫系統(tǒng)的活性。目前,國(guó)內(nèi)常用的麥考酚酯類(lèi)藥物包括嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)和麥考酚鈉(mycophenolatesodium,MPS)2類(lèi)。MMF和MPS都是前體藥物,口服或靜脈注射后在體內(nèi)迅速代謝為活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolicacid,MPA)。這一代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程主要涉及腸道和肝臟。具體來(lái)說(shuō),在腸道中,MMF和MPS會(huì)被酯酶迅速水解為MPA,而MPA進(jìn)入腸道細(xì)胞后,通過(guò)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血液循環(huán);在肝臟中,MPA主要經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用,與葡萄糖醛酸結(jié)合形成一種無(wú)活性的代謝產(chǎn)物——麥考酚酸葡萄糖苷酸(mycophenolicacidglucuronide,MPAG),最終排出體外。含有MPA類(lèi)藥物的免疫抑制方案可用于預(yù)防和治療器官移植術(shù)后的排斥反應(yīng),改善肝移植受者和移植肝的長(zhǎng)期存活情況[15]。

        MPA具有抗菌作用,會(huì)導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生變化,會(huì)使厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的菌群密集度和多樣性降低[16],也會(huì)降低毛螺菌科細(xì)菌的相對(duì)豐度[17]。研究表明,在傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠中,MMF會(huì)導(dǎo)致其盲腸萎縮、結(jié)腸發(fā)炎和體重減輕;但將MMF給予無(wú)菌小鼠或先前用廣譜抗生素治療過(guò)的小鼠時(shí),它們均沒(méi)有發(fā)生上述問(wèn)題,這表明MMF可能是通過(guò)菌群失衡導(dǎo)致上述癥狀[4]。另外,MMF暴露也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群多樣性和菌群組成發(fā)生變化,增加腸道菌群的致病潛力[18]。

        2.4 糖皮質(zhì)激素

        糖皮質(zhì)激素亦是一類(lèi)常用的免疫抑制劑,被廣泛應(yīng)用于治療各種免疫介導(dǎo)性疾病。該類(lèi)藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能,減輕炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng),從而發(fā)揮治療作用。另外,糖皮質(zhì)激素增加了乳酸菌屬、雙歧桿菌屬等菌群的相對(duì)豐度,減少了顫螺旋菌屬、嗜膽菌屬等菌群的豐度[4],可能導(dǎo)致腸道菌群的不平衡。16SrRNA測(cè)序結(jié)果表明,經(jīng)地塞米松處理過(guò)的正常雄性Wistar大鼠的盲腸內(nèi)容物中,腸道菌群的總量和多樣性在降低,變形菌門(mén)的豐度在增加,說(shuō)明外源性糖皮質(zhì)激素改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)[19]。另一項(xiàng)研究顯示,長(zhǎng)期接受潑尼松治療的正常SD大鼠的腸道菌群會(huì)發(fā)生改變,其糞便代謝產(chǎn)物的分布也會(huì)發(fā)生改變[20]。此外,潑尼松對(duì)腸道菌群的影響具有劑量依賴(lài)性,腸道菌群的改變程度與潑尼松的劑量相關(guān);潑尼松在治療MRL/Lpr小鼠時(shí)可增加變形桿菌和志賀桿菌等菌群的豐度,降低瘤胃球菌屬、另枝菌屬等菌群的豐度[19]。糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期治療可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響,該治療過(guò)程能夠產(chǎn)生人體必需氨基酸L-苯丙氨酸、抗真菌物質(zhì)苯乳酸和羥基苯乳酸[20]。

        2.5 聯(lián)合用藥

        肝移植后,單一的免疫抑制劑治療有時(shí)可能無(wú)法有效地控制排斥反應(yīng),這時(shí)就需要進(jìn)行聯(lián)合用藥。但研究表明,他克莫司與MMF聯(lián)用可能會(huì)顯著改變腸肝循環(huán),增加藥物與腸道細(xì)胞的接觸,造成腸道菌群失衡,最終引起結(jié)腸炎;環(huán)孢素與MMF聯(lián)用可減少后者的活性代謝產(chǎn)物MPA的排泄,從而降低胃腸道損傷的發(fā)生率[21],進(jìn)而可能降低腸道菌群失衡的發(fā)生率。與他克莫司和MMF聯(lián)用相比,環(huán)孢素和MMF聯(lián)用會(huì)抑制MPA的腸肝循環(huán),導(dǎo)致與環(huán)孢素聯(lián)用的MPA的藥-時(shí)曲線下面積顯著減?。s40%)[22]。腸溶麥考酚鈉(enteric-coatedmycophenolatesodium,EC-MPS)與MMF會(huì)產(chǎn)生相同的活性代謝產(chǎn)物MPA。當(dāng)環(huán)孢素和MMF/EC-MPS聯(lián)用時(shí),如需達(dá)到與他克莫司和MMF/EC-MPS聯(lián)用時(shí)類(lèi)似的暴露量,MMF/EC-MPS的劑量需要更高;即使MMF/EC-MPS的劑量不變,但停用環(huán)孢素或?qū)h(huán)孢素?fù)Q成另一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑也有可能會(huì)引起MPA相關(guān)的不良反應(yīng)(如腹瀉、白細(xì)胞減少等)[22],而腸道菌群的失衡可能是引發(fā)腹瀉的一個(gè)重要因素。

        除以上免疫抑制劑外,還有類(lèi)固醇、硫唑嘌呤、mTOR抑制劑(西羅莫司、依維莫司)、抗體制劑等藥物與腸道菌群之間也存在相互作用,但相關(guān)研究較少;之后可通過(guò)研究這些藥物與腸道菌群之間的影響,來(lái)探究其個(gè)體化用藥情況,從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

        3 腸道菌群對(duì)免疫抑制劑的影響

        許多藥物的體內(nèi)過(guò)程都會(huì)受到腸道菌群的影響,腸道菌群可以將藥物還原或水解成疏水性產(chǎn)物,從而影響藥物的藥理作用[23]。有研究指出,腸道菌群對(duì)免疫抑制劑的影響主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:一是腸道菌群能夠影響免疫抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生情況,通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡,可以減少免疫抑制劑的不良反應(yīng),并提高患者的耐受性。二是腸道菌群會(huì)影響免疫抑制劑的腸道代謝與吸收[24]。三是腸道菌群會(huì)產(chǎn)生一系列酶和代謝產(chǎn)物,這些酶和代謝產(chǎn)物可能會(huì)通過(guò)化學(xué)方式來(lái)改變藥物的臨床效果[25]。此外,除了直接影響藥物的代謝外,腸道菌群還可通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的基因表達(dá)等間接影響藥物的代謝。

        普氏棲糞桿菌是一種益生菌,與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關(guān),并可對(duì)肝移植后患者的抗排斥反應(yīng)產(chǎn)生積極影響。具體而言,普氏棲糞桿菌的豐度與他克莫司的劑量之間存在關(guān)聯(lián),這可能意味著該菌在調(diào)節(jié)他克莫司療效方面發(fā)揮了一定的作用[26]。腸道菌群可以消除很大一部分他克莫司,他克莫司可被多種腸道菌群代謝。以普氏棲糞桿菌為代表的細(xì)菌可直接將他克莫司代謝為M1(他克莫司的一種新型代謝產(chǎn)物),后者作為免疫抑制劑和抗真菌劑的效力低于母體藥物他克莫司[27]。M1存在于血液中,支持腸道菌群對(duì)他克莫司進(jìn)行主動(dòng)代謝;他克莫司在腸道中轉(zhuǎn)化為M1可能是該藥在腸道中消除的新途徑,可能導(dǎo)致該藥在腸道中的損失[26―27]。

        麥考酚酯類(lèi)藥物的活性代謝產(chǎn)物MPA可通過(guò)腸道菌群介導(dǎo)的β-葡糖醛酸糖苷酶進(jìn)行廣泛的腸肝再循環(huán),在胃腸道內(nèi)將MPA從MPAG中重新激活[28],而激活后的MPA能夠通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)目標(biāo)組織或器官,從而發(fā)揮藥物療效;通過(guò)菌群介導(dǎo)的腸肝再循環(huán),麥考酚酯類(lèi)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間會(huì)延長(zhǎng),從而療效也會(huì)增強(qiáng)。β-葡糖醛酸糖苷酶活性可能是進(jìn)入體循環(huán)的MPA含量的關(guān)鍵決定因素,也是MMF精確給藥的重要考慮因素[18]。一些抗菌藥物可通過(guò)減少β-葡糖醛酸糖苷酶的表達(dá)、活性及其產(chǎn)生的菌株,從而減少M(fèi)MF代謝產(chǎn)物MPAG分解代謝為游離MPA,預(yù)防和逆轉(zhuǎn)MMF誘導(dǎo)的腸道毒性,因而通過(guò)抑制含β-葡糖醛酸糖苷酶的細(xì)菌可改善MMF腸道相關(guān)副作用并提高臨床療效[29―30]。MMF具有腸道毒性,腸道菌群的存在似乎是MMF毒性所必需的關(guān)鍵因素,因此,可通過(guò)改善腸道菌群失調(diào)來(lái)減輕MPA誘導(dǎo)的腸道相關(guān)不良反應(yīng),其中梭狀芽孢桿菌可能是發(fā)揮該作用的主要腸道菌群[18]。

        4 免疫抑制劑與腸道菌群之間的相互影響

        免疫抑制劑對(duì)腸道菌群的豐度產(chǎn)生影響,腸道菌群對(duì)免疫抑制劑的代謝也會(huì)產(chǎn)生影響;腸道菌群的特定組成可以影響免疫系統(tǒng)的活性,從而影響免疫抑制藥物的療效。腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物可通過(guò)免疫細(xì)胞中的受體影響免疫細(xì)胞的代謝,這些來(lái)自不同菌群的代謝產(chǎn)物不僅可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮,還可以抑制炎癥細(xì)胞,對(duì)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞等產(chǎn)生影響,從而在維持腸道和全身穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[31]。

        腸道菌群能影響炎癥因子,其與腸道中的白細(xì)胞介素17(interleukin-17,IL-17)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之間存在相互關(guān)系,能控制生態(tài)失調(diào),限制IL-17的發(fā)育,并能調(diào)節(jié)對(duì)自身免疫性炎癥的易感性[32],是腸道中IL-22產(chǎn)生的核心原因,對(duì)保護(hù)宿主免受腸內(nèi)炎性損傷至關(guān)重要[33]。免疫抑制劑也能影響炎癥因子,如他克莫司能降低IL-4、IL-5、IL-13等的水平,減少過(guò)敏原誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子[34],使T細(xì)胞的活化、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞因子(如IL-2)的釋放被抑制[35]。另外,炎癥因子也能影響免疫抑制劑的代謝[36]。

        綜上,在一定程度上可認(rèn)為,免疫抑制劑通過(guò)腸道菌群發(fā)揮作用。

        5 總結(jié)與展望

        當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn),免疫抑制劑與腸道菌群之間存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系,腸道菌群的代謝產(chǎn)物對(duì)免疫抑制劑的活性也會(huì)產(chǎn)生影響。藥物進(jìn)入消化道后,會(huì)接觸到大量的細(xì)菌及其分泌的活性酶(包括氧化還原酶、轉(zhuǎn)移酶和其他代謝酶),腸道菌群在藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中起著重要的作用[37]。免疫抑制劑的使用會(huì)改變肝移植后腸道內(nèi)部的免疫環(huán)境,影響腸道菌群的多樣性和豐度,并促進(jìn)某些病原微生物的生長(zhǎng)。上述結(jié)論對(duì)改進(jìn)肝移植后的治療方案以及促進(jìn)健康腸道菌群的維護(hù)具有重要意義。

        對(duì)于未來(lái)的醫(yī)學(xué)實(shí)踐和藥物研發(fā)來(lái)說(shuō),理解免疫抑制劑和腸道菌群之間的關(guān)系將有助于最大程度地減少肝移植后免疫抑制劑的劑量和副作用,同時(shí)保持健康的腸道菌群。肝移植后使用不同的免疫抑制劑對(duì)腸道菌群有著不同的影響,腸道菌群也通過(guò)不同的方式影響著免疫抑制劑的藥效。目前,還有一些免疫抑制劑與腸道菌群的相互關(guān)系尚未闡明,并且免疫抑制劑對(duì)腸道菌群的影響程度和機(jī)制也尚不清楚,腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制和調(diào)節(jié)途徑仍需深入研究;同時(shí),相關(guān)研究仍需要大規(guī)模的臨床研究證據(jù)加以支持。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,可以借助宏基因組學(xué)等先進(jìn)的研究方法來(lái)更加深入了解腸道菌群和免疫抑制劑之間的關(guān)系,從而為肝移植后的免疫治療提供更精細(xì)化的證據(jù)。

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