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        急性脊髓損傷后線粒體的功能變化

        2011-12-09 14:54:33剛綜述蔡衛(wèi)華審校
        醫(yī)學研究生學報 2011年8期
        關鍵詞:活性氧脂質脊髓

        程 剛綜述,張 寧,蔡衛(wèi)華審校

        0 引 言

        急性脊髓損傷(acute spinal cord injury,ASCI)是一種后果極其嚴重的創(chuàng)傷,雖然在過去的幾十年里其死亡率從 50%已經(jīng)下降了到目前的 6%[1]。目前研究結果都表明脊髓損傷的機制和損傷后線粒體形態(tài)和功能的變化有著密切的關系。在形態(tài)上線粒體主要變現(xiàn)為線粒體體積增大、膜結構不清、線粒體嵴腫脹水腫、嵴腔擴大、嵴排序紊亂。功能上,ASCI后的繼發(fā)性損害是加重脊髓神經(jīng)功能損害的主要因素。原發(fā)性脊髓損傷后導致的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的丟失和死亡會導致持續(xù)的繼發(fā)性神經(jīng)元的損失或死亡[2]。此外,ASCI的有害因素主要有脊髓組織局部的缺血、缺氧、過氧化基團生成及細胞內(nèi)成分的改變,其都會影響線粒體的形態(tài)和功能。ASCI后原發(fā)性損傷病變向縱、橫向逐漸發(fā)展,神經(jīng)元的喪失程度要根據(jù)損傷的時間和距損傷震中的距離而決定的。隨著時間的延長,損傷會從震中不斷向遠處擴散,病變損傷范圍不斷擴大[3]。線粒體變化機制主要包括如下幾個方面。

        1 線粒體能量代謝的紊亂

        線粒體能量代謝主要由呼吸功能來體現(xiàn),體現(xiàn)線粒體呼吸功能的重要參數(shù)有以下幾點[4]:線粒體呼吸Ⅲ態(tài)(R3)、呼吸Ⅳ態(tài)(R4)、呼吸控制率(respiratory control ratio,RCR=R3/R4)和磷氧比值(P/O比值)。P/O是指消耗 1摩爾氧原子所生成 ATP摩爾數(shù),P/0比值反應的是線粒體利用氧化釋放能量轉化為 ATP的效率,它是線粒體氧化磷酸化效率和呼吸功能的重要指標。氧化磷酸化脫偶聯(lián)可以導致P/O比值下降,同時損傷后由 R3降低和 R4升高共同變化造成線粒體 RCR的變化,RCR的變化也說明線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)程度明顯受到抑制,利用氧化釋放能量轉化為 ATP的效率明顯降低。有研究報道腦創(chuàng)傷后6~12h后,線粒體呼吸活性 R 3、RCR、P/0和氧化磷酸化效率(oxidative phosphorylation ratio,OPR)均明顯下降,R4相對正?;蛏遊4]。線粒體能量代謝紊亂的原因主要有以下幾個方面。

        1.1 線粒體膜損傷 ASCI后線粒體膜通透性增加、腫脹、水腫,線粒體膜有序結構改變導致質子回流,從而使 H+泵發(fā)生障礙,膜轉運功能降低加重水腫。創(chuàng)傷誘導 Ca2+進入神經(jīng)元,這就激活了由磷脂酶介導的水解作用,從而釋放大量的游離脂肪酸類(free fatty acid)造成對線粒體膜的損傷[5],同時又影響線粒體的能量代謝功能。

        1.2 呼吸抑制劑或解偶聯(lián)劑的生成 ASCI產(chǎn)生一些線粒體呼吸抑制劑或解偶聯(lián)劑,可直接抑制多種線粒體的電荷傳遞而影響能量代謝,如活性氮和過氧亞硝酸鹽等自由基,內(nèi)源性過氧亞硝酸鹽對線粒體的細胞色素 C氧化酶形成不可逆的損傷,同時也會對線粒體其他結構構成損傷[6]。自由基也是一種很強的炎癥介質,細胞膜極易遭受自由基的攻擊。它主要破壞細胞或亞細胞器膜脂質分子,自由基產(chǎn)生增多使膜肽分子鏈斷裂、損壞、變性,導致線粒體脂質層變薄、分子流動性降低、出現(xiàn)細孔影響脊髓線粒體內(nèi)膜底物通透,而影響線粒體的氧化磷酸化。解偶聯(lián)劑則可以破壞線粒體膜兩側的電化學梯度使能量生成受到抑制。

        1.3 組織缺血、缺氧 脊髓組織缺血、缺氧使線粒體呼吸功能受抑制。其機制為缺氧使 NADH不能經(jīng)呼吸鏈氧化成 NAD+,導致使 NAD+生成減少、NADH堆積增多,NAD+/NADH比值下降,抑制檸檬酸合成酶的活性,檸檬酸合成酶是三羧酸循環(huán)的主要調節(jié)點之一,它的活性抑制會使三羧酸功能下降,ATP生成減少。

        1.4 其他方面 此外,ASCI后發(fā)生繼發(fā)性缺血、缺氧會導致自由基不斷的生成會減少多不飽和脂肪酸鏈的長度,破壞脂質雙分子層的完整性,使線粒體膜流動性降低、通透性增加[7]。而膜流動性降低會對Na+-K+-ATP酶、細胞色素氧化酶、膜受體功能產(chǎn)生損害,細胞色素氧化酶是線粒體呼吸鏈的酶復合體的重要組成,Na+-K+-ATP酶、細胞色素氧化酶以及膜受體是線粒體發(fā)揮正常生理功能所必須的,進而抑制了線粒體呼吸功能。

        2 線粒體活性氧的生成

        活性氧(reactive oxygen species)是體內(nèi)一類氧的單電子還原產(chǎn)物,是含有氧元素但比普通狀態(tài)的氧更具活性的一類分子,它對組織和細胞的損傷主要表現(xiàn)為脂質過氧化作用(lipid peroxidation,LPO),活性氧可使磷脂分子不飽和脂肪氧化生成過氧化脂質,損傷線粒體膜?;钚匝踔饕ㄑ踝杂苫?、羥自由基、過氧化氫、過氧化物、過氧亞硝酸鹽?;钚匝蹩芍苯优c蛋白、脂質、核酸等發(fā)揮作用使其失去功能,也可以起到中間信使作用[8]。機體對活性氧的反應也可以造成繼發(fā)性損傷,繼發(fā)性脊髓損傷的原因部分是來自于對原發(fā)性損傷產(chǎn)生的物質的反應,這些物質就包括活性氧、活性氮,這些都是引起損傷后繼發(fā)性細胞死亡的重要因素。目前活性氧對脊髓的損傷已得到廣泛的證實,在 ASCI 1h后,檢測線粒體中活性氧水平試驗顯示活性氧上升緩慢,活性氧水平雖有上升但無明顯差異,脊髓損傷后4h后,活性氧水平卻升高48%[9]。在脊髓損傷后 24 h后,過氧化氫酶的活性和谷胱甘肽(glutathione)水平卻升高更加明顯,這些都說明線粒體的功能、活性氧水平、脂質過氧化作用在損傷后變化很快[10]。

        2.1 活性氧產(chǎn)生機制

        2.1.1 炎癥反應 在脊髓損傷后的炎癥反應也與活性氧的生成關系密切。在脊髓損傷后,組織的缺血、缺氧、水腫會使血管內(nèi)皮細胞受損而生成炎癥介質,這些介質包括腫白細胞介素-1、5羥基花生四烯酸等致炎細胞因子和炎性趨化因子,它們使黏附分子表達增加,中性粒細胞和單核細胞釋放的化學介質也會增加,這些因素共同導致中性粒細胞和單核細胞浸潤和活化?;罨闹行粤<毎蛦魏思毎诰植客淌蓧乃澜M織并且釋放蛋白水解酶,產(chǎn)生大量的活性氧和溶酶體酶,活性氧和溶酶體酶又可成為炎性介質,促進炎癥反應和炎癥破壞。

        2.1.2 補體系統(tǒng) 炎癥激活的補體系統(tǒng)也會產(chǎn)生大量活性氧,其中補體活化片段 C5a是中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞的趨化因子,它可增加白細胞表面的整合素的親和力,促進白細胞黏附,增強炎癥反應而激發(fā)活性氧大量產(chǎn)生,大量的活性氧加重氧化損傷?;钚匝跫せ钛a體又可誘發(fā)中性粒細胞進一步產(chǎn)生活性氧,這樣就形成了補體活化與活性氧增加的正反饋機制[11]。

        2.1.3 其他途徑 脊髓損傷缺血缺氧引起能量代謝障礙,ATP降解、氧化還原不完全可產(chǎn)生活性氧。除上述產(chǎn)生途徑外,細胞外 Ca2+內(nèi)流,激活磷脂酶,脂質降解增強,也會生成活性氧,線粒體內(nèi)外 Ca2+失衡也會誘導線粒體膜電位的降低使活性氧生成增加。Fe3+也可以作為催化劑催化介導體內(nèi)羥自由基生成[12]。

        2.2 活性氧的損傷機制

        2.2.1 脂質過氧化作用 活性氧的氧化應激作用在脊髓損傷中得到廣泛實驗的證實,脂質過氧化反應可能是活性氧對線粒體損傷的主要過程。脊髓損傷后過量的活性氧能通過與不飽和脂肪酸脂質過氧化反應攻擊線粒體膜,破壞膜的完整性,活性氧及其導致的 LPO與神經(jīng)細胞創(chuàng)傷的關系是緊密聯(lián)系的,其中丙烯醛(acrolein)和羥基壬烯醛(hydroxynonenal,HNE)是脂質氧化作用過程中最具有毒性的副產(chǎn)品,這些醛類產(chǎn)物的積累會對線粒體損傷起著重要作用[13],如 HNE可促進神經(jīng)肽等的釋放而引起相關的炎癥反應。損傷組織中腫瘤壞死因子、一氧化氮等介質的含量增高也不僅會對線粒體膜造成損傷,還可以生成氧自由基和氮過氧化物加重損傷。

        2.2.2 活性氧與線粒體 Ca2+超載 原始的機械損傷會造成脊髓組織的水腫和局部缺血,細胞和亞細胞器的膜結構的通透性增加,Ca2+會大量進入胞質導致鈣超載。繼發(fā)性的損傷同樣會形成鈣超載,其可作為信號誘導線粒體通透性轉變孔(mitochondrion permeability transition pore,MPTP)開放 ,MPTP的蛋白構成包括線粒體內(nèi)膜上的腺苷轉為分子、線粒體外膜的電壓依賴性離子通道和線粒體基質的親環(huán)素 D[14]。它的開放可引發(fā) Ca2+內(nèi)流與線粒體電子傳遞鏈解偶聯(lián),同時促進自身線粒體及其他線粒體產(chǎn)生活性氧 ,使活性氧損傷作用正向反饋擴大。損傷后細胞內(nèi)的 Ca2+內(nèi)流超載是細胞死亡的最后共同途徑,一旦細胞內(nèi) Ca2+清除功能障礙或者細胞內(nèi)儲鈣庫釋放就會增加細胞內(nèi) Ca2+聚集,引起鈣依賴性蛋白酶和磷脂酶的活化,導致細胞骨架蛋白水解、花生四烯酸堆積和脂質氧化作用的發(fā)生[15],最終導致細胞死亡。

        2.2.3 活性氧與細胞凋亡 細胞凋亡是某些體內(nèi)外因素觸發(fā)的細胞主動死亡方式?;钚匝跏且活惡芑顫姷幕瘜W分子?;钚匝蹩梢灾苯优c生物大分子作用,引起細胞的氧化應激而損傷細胞及細胞器,也可以作為觸發(fā)因素通過調控凋亡相關基因表達誘發(fā)神經(jīng)元凋亡,還可以改變細胞內(nèi)酶活性,使 cAMP和cGMP濃度升高影響細胞增殖分化。Fas、Bax、P53都有能促進細胞的凋亡作用。Bax是 Bcl-2家族中促凋亡的成員之一,Bcl-2與 Bax的比值在線粒體介導的細胞凋亡通路起著關鍵的作用,比值減少會增加線粒體膜的通透性而加重線粒體損傷[16]。刺激信號活性氧升高的作用下可以上調 Bax的表達,Bax通過作用于 MPTP,降低線粒體跨膜電勢,促使線粒體釋放細胞色素 C和凋亡酶(Caspases)的激活,以及其他凋亡誘導因子的釋放促進細胞凋亡[17]。活性氧對線粒體或細胞的損傷可以引起機體內(nèi)某些物質變化以起到防御性或保護的作用,例如,胞外的抗壞血酸的生成增多就是針對活性氧而產(chǎn)生保護作用[18],這可以減少活性氧對細胞的損傷。當活性氧的氧化效應超過了體內(nèi)抗氧化防御機制的清除作用時,就會啟動脂質過氧化反應,導致生物膜包括線粒體內(nèi)外膜的完整性和通透性發(fā)生改變,生成醛類產(chǎn)物抑制 ATP酶活性,進一步損傷線粒體功能,線粒體功能的進一步受損,導致更多的活性氧生成。由此構成了氧化應激的惡性循環(huán),導致細胞功能障礙并最終死亡[19]。

        3 線粒體內(nèi)鈣超載

        Ca2+是最普通的信號傳導元素,但與其他第二信使分子不同,Ca2+過量會導致細胞損傷和死亡。因為鈣不能像其他第二信使分子一樣被分解代謝,只能通過細胞進行調節(jié)。大量的細胞內(nèi)蛋白和一些細胞器通過與 Ca2+結合和分離來確保內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。線粒體就是其中最為主要的一種細胞器,細胞內(nèi) Ca2+的超載已被認為是神經(jīng)細胞死亡的最后共同途徑。ASCI后,在線粒體中游離 Ca2+的變化雖然早已引起人們重視,但研究結果尚不多。原因是測定線粒體游離 Ca2+比較困難,熒光探針 Reers法[20]使這一難題已得到初步的解決,人們發(fā)現(xiàn)脊髓損傷以后細胞外Ca2+內(nèi)流超載,Na+-Ca2+交換體(Na+-Ca2+exchanger)在脊髓損傷后可導致細胞及線粒體內(nèi)Ca2+濃度升高方面起著重要作用[21]。而且損傷部位周圍的 Ca2+也流入損傷組織,細胞內(nèi)外的 Ca2+都增加。鈣超載的損傷機制主要有以下幾方面。

        3.1 直接組織損傷作用 ASCI后,線粒體內(nèi) Ca2+增加可激活蛋白溶酶和脂質溶酶,引起細胞器和膜結構損傷或細胞自溶,如鈣依賴性磷酸脂酶和磷脂酶等導致細胞膜被破壞,而且其產(chǎn)物如花生四烯酸、血栓素、白三烯和自由基可以通過炎癥反應而加重組織的損傷。此外,Ca2+作為凝血因子在凝血過程中起著重要的作用,ASCI后細胞內(nèi)外的 Ca2+濃度都增加,它可以迅速激活凝血酶形成局部血栓形成,導致微循環(huán)障礙、脊髓水腫[22]。

        3.2 干擾能量代謝 Ca2+清除功能障礙或者是線粒體內(nèi)釋放 Ca2+,均可以增加細胞內(nèi) Ca2+積聚,Ca2+作為第二信使使鈣依賴性蛋白酶和磷脂酶的活化,影響線粒體的呼吸功能和能量代謝,最終導致細胞的死亡,線粒體 ATP生成減少又會是膜表面的Ca2+交換體不能發(fā)揮作用,這樣又能加重 Ca2+的積聚,形成惡性循環(huán)。

        3.3 加重活性氧的生成 線粒體內(nèi) Ca2+超載也可引起線粒體 MPTP的開放,線粒體膜通透性的改變導致了線粒體內(nèi)外膜電位的降低,從而使電子傳遞體系和氧化磷酸化發(fā)生障礙,終止 ATP生成,大量乳酸堆積產(chǎn)生自由基增加等一系列活性氧的生成[23],加重細胞的繼發(fā)性損傷。此外,在 ASCI后由興奮性毒素所造成的損傷會使線粒體攝取大量 Ca2+,從而增加活性氧的生成[24]。鈣超載的發(fā)生與發(fā)展又是許多有害因素導致細胞損傷甚至凋亡的機制。

        ASCI的病理機制很復雜,有關線粒體在脊髓繼發(fā)性損傷機制中的作用主要集中在損傷后線粒體的能量代謝紊亂、鈣超載、氧化應激、活性氧的生成等幾大方面,同時也和線粒體介導的細胞凋亡有著密切的關系。大量的細胞以凋亡方式死亡,故細胞凋亡被認為是脊髓損傷的繼發(fā)改變的重要過程。但線粒體功能變化對神經(jīng)細胞凋亡的影響以及其在神經(jīng)細胞凋亡信號轉導機制中的作用等問題仍有待進一步研究。

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