楊春梅，黎艷艷，李華榮，范秋云

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，湖北荊州 434020)

藥物臨床試驗(yàn)是在人體(患者和健康志愿者)進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性，其臨床試驗(yàn)結(jié)果為藥品監(jiān)督管理部門(mén)新藥評(píng)審和批準(zhǔn)提供重要的依據(jù)。試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥或安慰藥?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)對(duì)試驗(yàn)用藥品的管理有詳細(xì)而嚴(yán)格的規(guī)定［1］，試驗(yàn)用藥品的管理者包括申辦者、研究者和受試者。筆者主要就申辦者在試驗(yàn)用藥品管理上存在的問(wèn)題作一歸納，進(jìn)一步探討解決問(wèn)題的對(duì)策。

1 存在的問(wèn)題

1.1 試驗(yàn)用藥品藥檢報(bào)告書(shū)方面 提供的試驗(yàn)用藥品藥檢報(bào)告書(shū)與藥品的實(shí)際批號(hào)不一致，如A藥的實(shí)際批號(hào)為20080801，但提供的藥檢報(bào)告書(shū)上的批號(hào)卻是20061004，經(jīng)過(guò)與申辦者溝通了解到提供的是A藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥檢報(bào)告書(shū)，但提供的此藥品是A藥準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)用藥，由此可能讓研究者產(chǎn)生該藥是否做了質(zhì)量檢測(cè)、質(zhì)量檢測(cè)是否合格、臨床應(yīng)用是否安全等諸多疑問(wèn)，導(dǎo)致研究者不敢開(kāi)展該藥的臨床試驗(yàn)，從而影響此臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行。

1.2 試驗(yàn)用藥品的包裝與標(biāo)簽方面 包裝與標(biāo)簽上無(wú)劑型、規(guī)格、批號(hào)、效期、數(shù)量，只在提供的藥檢報(bào)告書(shū)和《臨床試驗(yàn)藥品與試驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)交接單》上有詳細(xì)說(shuō)明，給臨床試驗(yàn)工作中帶來(lái)許多不便;另外在臨床試驗(yàn)中，許多試驗(yàn)項(xiàng)目方案設(shè)計(jì)規(guī)定無(wú)論是試驗(yàn)組還是對(duì)照組，均需使用由申辦者免費(fèi)提供的、統(tǒng)一的、已經(jīng)被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的效期內(nèi)的基礎(chǔ)治療藥物，但有些申辦者為了省事，提供的基礎(chǔ)治療藥品未進(jìn)行重新包裝設(shè)盲而直接為其原包裝，可導(dǎo)致受試者只服用基礎(chǔ)治療藥，而不服用試驗(yàn)藥或?qū)φ账帲绊懪R床試驗(yàn)結(jié)果。

1.3 試驗(yàn)用藥品的數(shù)量與質(zhì)量方面 申辦者提供的試驗(yàn)用藥品存在實(shí)際藥品數(shù)量與臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)所規(guī)定的試驗(yàn)用藥品數(shù)量之間不一致，故不能準(zhǔn)確計(jì)算受試者用藥的依從性，可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，如某降血糖藥物的臨床試驗(yàn)中，研究護(hù)士在回收1例受試者的剩余試驗(yàn)藥品時(shí)，發(fā)現(xiàn)按該受試者的服藥天數(shù)來(lái)計(jì)算，應(yīng)該只回收3片但實(shí)際卻有4片，反復(fù)詢(xún)問(wèn)受試者是否按時(shí)服藥，但受試者始終回答一直按服藥卡上的服藥方法服用，沒(méi)有漏服，因此，以后在每次發(fā)放藥品時(shí)，護(hù)士均當(dāng)著受試者面打開(kāi)藥品包裝認(rèn)真清點(diǎn)藥品數(shù)量，詳細(xì)記錄在《藥物發(fā)放與回收登記表》上。還有提供的試驗(yàn)用藥品片劑破碎、安瓿瓶蓋松動(dòng)或瓶體破損等，影響試驗(yàn)藥品的質(zhì)量，給受試者安全帶來(lái)隱患。

1.4 試驗(yàn)用藥品的裝運(yùn)與遞送方面 試驗(yàn)用藥品裝運(yùn)與遞送過(guò)程中未嚴(yán)格按試驗(yàn)用藥品的貯存要求執(zhí)行，如需嚴(yán)格低溫貯存的試驗(yàn)用藥品，在裝運(yùn)時(shí)未按其儲(chǔ)藏要求進(jìn)行冷藏，即使冷藏，但未限時(shí)遞送，致試驗(yàn)用藥品的穩(wěn)定性和有效性降低，影響臨床試驗(yàn)結(jié)果，亦可能給受試者的安全帶來(lái)隱患。

1.5 試驗(yàn)用藥品的供給方面 臨床試驗(yàn)中主要存在兩種情況，一種是補(bǔ)充不及時(shí)，發(fā)生在需提供基礎(chǔ)治療藥品，且提供的基礎(chǔ)治療藥品未與試驗(yàn)藥或?qū)φ账庍M(jìn)行重新包裝的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，提供了整個(gè)試驗(yàn)期間的一部分基礎(chǔ)治療藥品，但在試驗(yàn)期間基礎(chǔ)治療藥品已用完而申辦者未及時(shí)補(bǔ)給;另一種是申辦者提供的試驗(yàn)用藥品在試驗(yàn)進(jìn)行期間試驗(yàn)用藥品過(guò)期，而申辦者又未及時(shí)提供與過(guò)期試驗(yàn)用藥品相對(duì)應(yīng)編號(hào)的有效期內(nèi)試驗(yàn)用藥品;從而影響臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行，并可致受試者的脫落率增加。

2 對(duì)策

2.1 加強(qiáng)培訓(xùn) 重視GCP知識(shí)的學(xué)習(xí)，所有參與到藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)工作人員必須持有國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局所認(rèn)可的GCP培訓(xùn)證書(shū)方能從事藥物臨床試驗(yàn)工作，讓他們自己在藥物臨床試驗(yàn)中的責(zé)任與義務(wù)，明確只有嚴(yán)格按照GCP要求規(guī)范自己的行為才可能保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)、可靠。

2.2 加強(qiáng)質(zhì)量控制體系的建立 申辦者應(yīng)建立試驗(yàn)用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)，設(shè)立專(zhuān)門(mén)的部門(mén)和人員來(lái)組織并督查整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程的每個(gè)環(huán)節(jié)、每個(gè)階段，確保試驗(yàn)用藥品的安全性和穩(wěn)定性。

2.3 試驗(yàn)用藥品的包裝與標(biāo)簽應(yīng)嚴(yán)格按GCP規(guī)定執(zhí)行 包裝應(yīng)分別敘述試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱(chēng)(商品名和化學(xué)名、成分組成)、劑量、規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號(hào)，如果對(duì)照藥是安慰藥，應(yīng)符合安慰藥制備要求，如藥品包裝的材料(瓶裝或塑鋁卡包裝)，每個(gè)包裝所含藥品的數(shù)量。如果是雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，并在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致［2］。提供基礎(chǔ)治療藥物的臨床試驗(yàn)中，其基礎(chǔ)治療藥物特別是口服的基礎(chǔ)治療藥物更應(yīng)折除其原包裝，再按試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)定的劑量均與試驗(yàn)藥或?qū)φ账幰黄鸢b。每個(gè)藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號(hào)、藥物名稱(chēng)、數(shù)量、用法、貯存條件，并寫(xiě)上“僅供臨床研究專(zhuān)用”和藥物供應(yīng)單位。

2.4 保證試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量與數(shù)量 試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量是通過(guò)現(xiàn)行的《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以及根據(jù)生產(chǎn)工藝和研究方案進(jìn)行管理和保管得以保證的［3］，試驗(yàn)用藥品必須具有該藥的臨床研究批件和申辦者提供的試驗(yàn)用藥品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，試驗(yàn)用對(duì)照藥應(yīng)為已經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市有效期內(nèi)的藥品;為防止藥物壓碎、破損，在裝運(yùn)過(guò)程中應(yīng)小心謹(jǐn)慎，輕拿輕放，勿重壓，如條件允許申辦者可派專(zhuān)車(chē)押送。試驗(yàn)用藥品的數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格按試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)定的數(shù)量要求進(jìn)行清點(diǎn)包裝，保證每個(gè)編號(hào)、每一訪視期的藥品數(shù)量與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)定的數(shù)量完全一致。

2.5 試驗(yàn)用藥品的裝運(yùn)與遞送應(yīng)嚴(yán)格按試驗(yàn)用藥品的貯藏要求 執(zhí)行申辦者在試驗(yàn)用藥品的裝運(yùn)與遞送環(huán)節(jié)中一定要重視，特別是需嚴(yán)格低溫貯存的藥品一定要全程冷鏈并限時(shí)送到，研究者在接收這類(lèi)藥品時(shí)必須核對(duì)當(dāng)時(shí)藥品所處的環(huán)境是否達(dá)到了其所需的貯藏要求，否則不予簽收。

2.6 保證試驗(yàn)用藥品的及時(shí)供給 監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，應(yīng)在二者之間搭建起互相溝通協(xié)調(diào)的橋梁;研究者也應(yīng)與監(jiān)查員主動(dòng)合作，而不應(yīng)不配合甚至有抵觸情緒;三者之間保持密切、融洽的合作關(guān)系，及時(shí)溝通，了解試驗(yàn)過(guò)程的進(jìn)展情況和試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，及時(shí)解決。同時(shí)研究者也應(yīng)定期清點(diǎn)，對(duì)于快過(guò)期的試驗(yàn)用藥品或基礎(chǔ)治療藥品庫(kù)存不充足的情況下，應(yīng)及時(shí)與監(jiān)查員聯(lián)系，請(qǐng)監(jiān)查員通知申辦者及時(shí)提供試驗(yàn)用藥品，以保證臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行。

2.7 設(shè)計(jì)科學(xué)、完善的試驗(yàn)方案 試驗(yàn)方案由申辦者與研究者共同商定，試驗(yàn)方案內(nèi)容有一條是專(zhuān)門(mén)針對(duì)試驗(yàn)用藥品的規(guī)定進(jìn)行闡述的。因此，在每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的首次研討會(huì)上，申辦者及各主要研究單位的研究者應(yīng)充分考慮這方面問(wèn)題，盡可能使試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)得更科學(xué)、完善，避免因此方面的問(wèn)題而影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

2.8 認(rèn)真仔細(xì)地接收與清點(diǎn)試驗(yàn)用藥品 臨床試驗(yàn)用藥品由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)專(zhuān)人負(fù)責(zé)接收，接收時(shí)必須審驗(yàn)該藥的臨床研究批件和試驗(yàn)藥品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，試驗(yàn)用對(duì)照藥應(yīng)已經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市有效期內(nèi)的藥品。藥品驗(yàn)收做到:藥品是否按GCP規(guī)定的試驗(yàn)用藥品的管理要求進(jìn)行包裝與標(biāo)簽、藥物編碼是否清晰、有無(wú)藥檢報(bào)告且是否準(zhǔn)確;核對(duì)藥品名稱(chēng)、劑型、規(guī)格、批號(hào)、效期、數(shù)量、生產(chǎn)廠家;核對(duì)無(wú)誤后，由驗(yàn)收人和申辦者共同在《臨床試驗(yàn)藥品與試驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)交接單》上簽名，一式兩份，一份臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存檔，一份申辦者留存。這樣對(duì)申辦者也起到了一定的監(jiān)督作用［4］。

試驗(yàn)用藥品管理作為藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，其管理是否規(guī)范直接影響到藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。申辦者作為試驗(yàn)用藥品管理中的重要一員，必須嚴(yán)格執(zhí)行GCP規(guī)定、藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求以及其他與試驗(yàn)用藥品管理相關(guān)的規(guī)定，才能保證試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量、保護(hù)受試者的安全、保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

［1］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.2003:1.

［2］ 徐康清，張翠梅，張濤，等.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范在臨床麻醉中的作用［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2008，11(8):975-976.

［3］ 查勇，趙燕.我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)存在的問(wèn)題及對(duì)策［J］.中國(guó)藥師，2008，8(6):126-127.

［4］ 劉暢，寧華.臨床試驗(yàn)藥品細(xì)節(jié)管理［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2009，13(2):158-159.